Antidepresan ilaçların uygun kullanımı hastaların en az % 'inde klinik düzelme sağlar. Etkinin tam başlangıcı birkaç haftalık süreyi gerektirir. Antidepresanlar genellikle benzer etkinliğe sahipken güvenlik ve yan etki profilleri bakımından farklılık gösterirler. Yan etkilerin çoğunluğu değişik nörotransmitter sistemler üzerindeki etkilerine bağlıdır.
Antidepresan ilaç seçiminde
Antidepresan ilaçların etkin uygulanması doğru tanı ile başlar. İlaç seçiminde hastanın genel tıbbi durumu da göz önünde bulundurularak en az risk ve en iyi yan etki profiline sahip bir seçim yapılmalıdır. Depresyon tanısı ve ilaç seçiminden sonra, ilacın yeterli dozda kullanımı çok önemlidir. Çoğu olguda, en az mg/g imipramin eşdeğeri doz gereklidir. Hastanın hangi tip ilaca daha iyi yanıt vereceği önceden tahmin edilemez. Major depresyon olgularında, bütün ilaçlar eşit olarak etkili görülmektedir. İlaç seçiminden sonra hekim, doz, kullanım süresi ve alternatif tedavi yöntemlerini de içeren bir plan hazırlamalıdır.
Başlangıç dozu düşük tutulabilir, amaç ilaca karşı olan toleransa karar vermek ve başlangıçtaki yan etki riskini en aza indirmektir. Akut dönemde yetersiz doz ilaç verilmesi tedavinin başarısızlığında en genel nedendir. Sürdürme tedavisi riskin yüksek olduğu dönem için (semptomatik iyileşmenin başlangıcından itibaren ay) hastalığın tekrarlamasını önlemek açısından yararlıdır. En az aylık tedavi süresi ve bu dönemde terapötik dozun uygulanması önerilmektedir. Depresyon tedavisi sırasında her zaman bu ilaçların hastalar tarafından özkıyım amacıyla kullanılması riski vardır. Özellikle trisiklik, heterosiklik bileşiklerin yüksek dozlarda ölümcül kardiyak yan etkileri vardır. Özkıyım riskinin yüksek olduğu ve hastanın hastaneye yatırılmasının mümkün olmadığı durumlarda, SSRI’lar, venlafaksin veya nefazadon gibi, yüksek dozda alınması durumlarında, görece güvenlirliği olan ilaçlar tercih edilmelidir. Antidepresan sürdürme tedaviının ani kesilmesi relaps, kesilme belirtileri ve hipomaniyi de içeren sonuçlara yol açabilir. Kesilme sendromu riskinden kaçınmak amacıyla ilacın aşamalı olarak kesilmesi gerekmektedir. Antidepresanların etkinlik ve etkilerinin başlaması açısından farkları yoktur. Bazıları yüksek dozda daha toksik ve yan etkileri daha fazladır.
Antidepresanların Klinik Kullanımları
Antidepresanların Yapısal Sınıflaması
Antidepresanların Etki Düzeneğine Göre Sınıflandırılması
İproniazid, İzokarboksazid, Tranilsipromin, Fenelzin
Klorgilin (MAO-A)
Moklobemid (AurorixR), Braforamin, Taloksaton, Befloksaton, Cimoksaton
İmipramin (TofranilR), Desipramin, Klomipramin (AnafranilR), Amitriptilin (LaroxylR), Nortriptilin, Dothiepin
Venlafaksin (EfexorR), Duloksetin, Milnasipran (İxel 50mg)
Fluoksetin (ProzacR, DepreksR), Fluvoksamin (FaverinR), Paroksetin (SeroxatR), Sitalopram (CipramR), Sertralin (LustralR), Zimelidin
Nefazodon (SerzoneR), Tianeptin (StablonR), Trazodon (DesyrelR)
Maprotilin (LudiomilR), Reboksetin, Viloksazin, Levoprotilin
Amineptin (SurvectorR), Bupropion, Minaprin
Mianserin (TolvonR), Mirtazapin ( Mirtaron R), İdozoksan
İpsapiron, Gepiron, Buspiron (BusponR)
Fengabin, Progabin
Alprazolam (XanaxR), Adinazolam, Zometapin
İzoniazidin bir türevi olan iproniazid 'li yıllarda antitüberküloz ajan olarak kullanılmakta iken, antidepresan etkisinin ortaya çıkması üzerine ilk MAOI olarak depresyon tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Kullanımdan 10 yıl sonra tiraminli gıda etkileşimi ile ortaya çıkan hipertansif kriz bildirilmiştir. Bu tarihten sonra piyasadan çekilmiştir.
MAO enzimleri mitokondrial membranlarda bulunur ve biyojenik aminlerin metabolizmasından sorumludur. Presinaptik sinir uçlarında bulunan MAO'lar katekolamin, karaciğer ve barsakta bulunanlar ise gıda ila alınan biyoaktif aminlerin metabolizmasından sorumludur.
MAO-A: SSS, sempatik sinir uçları, karaciğer, barsak ve ciltte bulunur. Serotonin, noradrenalin, dopamin, tiramin, triptamin, oktapamin metabolizmasından sorumludur. Klorgilin (hızlı döngülü BAB-I'de etkili) ve moklobemid ile inhibe edilir.
MAO-B: SSS, karaciğer ve trombositlerde bulunur ve dopamin, tiramin, triptamin, feniletilamin ve benzilamini metabolize eder. Pargilin ve selegilin (MoverdinR) ile geri dönüşsüz olarak inhibe edilir.
Barsak ve karaciğerdeki MAO'ları inhibe eden MAOI'leri ile birlikte tiramin içeren gıdalar (krem peynir dışındaki tüm peynirler, karaciğer, salam gibi fermante sosisler, fermente soyta fasülyesi ürünleri, mata ekstreleri, bazı balıklar, çukulata, kahve, bazı bire ve şaraplar gibi) alındığı zaman, bu aminler katabolize edilmeden kana karışır ve sempatik sinir uçlarında endojen katekolaminlerin salınımına yol açarak hipertansif krizlerin gelişimesine neden olabilir. Bu etki, daha çok tiramin kısmen de feniletilamin gibi diğer biyojenik aminlerin aşırı tüketimi ile ortaya çıkar. Benzer şekilde gıda dışında sempatomimetik ilaçlar da (antiastım ilaçları, anestetikler, L-Dopa, amfetamin, kokain, SSRI, klomipramin gibi) aynı etkiyi yapar.
MAOI'lerinin bu etkileri kullanım kısıtlılığına yol açarken, geri dönüşlü MAOI için bu risk yoktur. MAOI'lerinin kullanımı son yıllarda panik bozukluk, atipik depresyon, mikst anksiyete-depresyon tedavisinde ön plana çıkmaktadır. Atipik depresyonda MAOI'ne yanıt oranı %'71 tir.
Bu ilaçların kullanımı sırasında ortaya çıkan hipertansif reaksiyonlar spontan olabilirse de daha çok MAOI'nin besinlerdeki tiramin veya sempatomimetik ilaçlarla etkileşiminin sonucudur. MAOI anestezi ve analjezi gerektiren hastalarda problemlere neden olabilir. Narkotiklerle etkileşerek, ajitasyon, ateş, baş ağrısı, nöbetlerle ve komayla seyreden öldürücü bir sendroma neden olabilir. Kokain ve epinefrin içeren lokal anesteziklerden kaçınılmalıdır. Elektif cerrahi girişimlerden üç hafta önce MAOI kesilmelidir. MAOI'nin yan etkilerinden ortastatik hipotansiyon, hipertansif reaksiyonlara göre nadirdir. Diğer yan etkiler parasteziler, anoreksi ve pedal ödem ve cinsel sorunlardır.
Geri dönüşsüz MAOI olan fenelzin ve amfetamine benzer etkisi olan ve hidrazin türünden olmayan tranilsipromin yurt dışında sık kullanılan MAO inhibitörleridir. Her iki ilaç ülkemizde yoktur. Son yıllarda MAO-A’ya seçici olarak bağlanan yeni bir MAO inhibitörü olan moklobemid (RIMA) antidepresan olarak kullanılmaya başlanmıştır.
Moklobemid (RIMA): (AurorixR , mg. tbl) , mg tablet formları vardır. MAO’ya geri dönüşümlü olarak bağlanmaktadır. İlaçlarla ve tiramin içeren besinlerle etkileşimi çok düşük/yoktur, ancak bu tip besinleri fazla tüketmemeleri önerilmektedir. Uyku bozuklukları, başdönmesi, huzursuzluk, ajitasyon nadiren KC enzimlerinde yükselme gibi yan etkileri varıdr. Etkin doz aralığı mg/gündür.
Trisiklik antidepresan imipramin antipsikotik ilaçların klinik araştırmaları sırasında bulunmuştur. Grup olarak benzer farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler taşırlar. Daha sonra bulunan tetrasiklikler önceleri ayrı bir ilaç grubu olarak tanıtılmışsa da zamanla trisikliklere benzer özellikleri nedeniyle aynı grup ilaçlar olarak kabul edilmektedirler. Trisiklik ve tetrasiklik antidepresanlar NE ve 5-HTnin nöronal geri alımını inhibe ederler, bu ise sinapsdaki nörotransmiter miktarını artırır. Bu ajanlar, kolinerjik, histaminerjik ve a1-a2 adrenerjik reseptörleri de içeren birçok reseptörü kuvvetle bloke ederler.
Grup olarak tersiyer bileşikler (imipramin, amitriptilin, klomipramin, trimipramin, doksepin,) sekonder bileşiklere göre (desipramin, nortriptilin, protriptilin,) daha fazla sedasyon, ağız kuruluğu, konstipasyon, ortostatik hipotansiyon oluştururlar. Doksepin, trimipramin, amiptiriptirin, kuvvetli H1 ve H2 reseptör blokerleridir. Bu özellikleri ile kaşıntı giderici ve gastrik ülser tedavisinde kullanılırlar. Klinik olarak nortriptilin ve desipramin daha az sedasyon ve daha az antikolinerjik aktivitelerinden dolayı antidepresan olarak tecih edilirler. Desipramin en az antikolinerjik etkisi olan ilaçtır. Bu grup ilaçların subjektif olarak rahatsız edici yan etkileri ağız kuruluğu, konstipasyon, görme bulanıklığı, terleme ve ortostatik hipotansiyon gibi otonomik semptomlar ile, sedasyon, letarji, ajitasyon, tremor gibi MSS semptomlarıdır. Diğer subjektif yakınmalara neden olan yan etkiler taşikardi, kilo alımı ve azalmış seksüel performansdır.
Yan etkiler:
Türkiye'de kullanılan Trisiklikler:
İmipramin: (TofranilR 10,25mg draje) NE ve 5-HT geri alımını inhibe eder. Sedatif etkisi diğer trisikliklere göre daha düşük, antikolinerjik ve hipotansif etkisi fazladır. mg/gün doz aralığında etkindir.
Amitriptilin: (LaroxylR 10, 25mg draje; TriptilinR 10, 25mg tbl) NE ve 5-HT geri alımını inhibe eder. Sedatif, bunaltı giderici ve antikolinerjik etkileri fazladır. mg/gün doz aralığında etkindir.
Klomipramin: (AnafranilR 10, 25mg tbl, 75mg yavaş salınımlı tbl, 25mg amp) 5-HT ve NE geri alımını inhibe eder. Güçlü bir serotonin geri alım inhibitörüdür. Depresyonlar, OKB'da ve panik bozukluğunda en etkili ilaçlardandır. mg/gün doz aralığında etkindir.
Opipramol: (İnsidonR, İnsominR, DeprenilR 50mg drj) Potent sigma reseptör ligandı olup antidepresan etkisi azdır. Antiiskemik etkisi olduğu düşünülmektedir. mg/gün doz aralığında etkindir.
Tetrasiklikler:
Maprotilin (NARI): (LudiomilR 25, 75mg tbl) Norepinefrin geri alımının en selektif inhibitörüdür. Yapısal ve farmakolojik olarak desipramine benzer. En belirgin avantajı, sedatif ve antikolinerjik yan etkilerinin hafif düzeyde oluşudur. En önemli yan etkisi artmış nöbet riskidir. mg/gün doz aralığında etkindir.
Trisiklik ve terasiklik antidepresanlar, serotonin ve norepinefrinin geri alımını engelleyerek sinaptik aralıkta bu nörotransmitterlerin artmasına yol açarak etki ederler. Ancak bu eski ilaçlar aynı zamanda diğer reseptörleri de etkiledikleri için uyku hali, kabızlık, kilo alımı ve kardiyotokosisite gibi yan etkilere de yol açarlar. SNRI'lar ise yine 5-HT ve norepinefrin geri alımını inhibe eder ancak trisikliklerin tersine, adrenerjik, muskarinik, histaminerjik reseptörlerle etkileşime girmezler.
Venlafaksin: (EfexorR XR, 75 ve mg yavaş salınımlı kap) Serotonin üzerindeki etkisi noradrenaline göre kat daha fazladır. En sık görülen yan etkisi bulantıdır. Nadir görülen yan etkilerden biri doza bağımlı olan sistemik hipertansiyondur ancak dirençli olmaya eğilimlidir. Venlafaksin alan bütün hastaların kan basıncı tedaviın başlangıcında itibaren takip edilmelidir. Terapötik doz aralığı mg’dır. ()
Milnacipran: (İxel) 50 mg –etkili doz aralığı mg/gün
III. grup antidepresanlar olarak adlandırılan SSRI’lar, 5-HT geri alımının blokajı yoluyla, seçici olarak serotonin iletimini artırır ve post sinaptik reseptörlerin sayı ve duyarlığında azalmaya yol açarlar. yılından sonra depresyonda ve diğer birçok psikiyatrik hastalıklarda yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Antidepresan etkinlik açısından trisiklerden önemli bir fark göstermemelerine karşın tolerabilite ve yüksek dozlarda bile toksisite açısından TSA'lara üstünlük sağlarlar. Adrenerjik, histaminerjik, muskarinik, reseptörlerle etkileşime girmemeleri nedeniyle trisiklik ve tetrasiklik ilaçların antikolinerjik etkileri, kardiyak yan etkileri, kilo alımı, sedasyon gibi yan etkilerine kıyasla oldukça az yan etkiye neden olurlar. Grup olarak SSRI’ların antidepresan etkinlikleri açısından fark olmamakla birlikte yan etki profilleri ve farmakokinetik özellikleri farklıdır. Genelde görülen yan etkileri; anksiyete, uykusuzluk, bulantı ve ishal gibi GİS semptomları, baş ağrısı, iştah azalması, gecikmiş orgazm ve libido azalması gibi seksüel fonksiyon bozukluklarıdır. Az görülen yan etkileri letarji, yorgunluk, terleme, tremor ve ekstrapiramidal semptomlardır. Laboratuar testlerinde hiponatremi, kolesterol yüksekliği ve kanama zamanında uzama görülebilir. SSRI’ların -özellikle yarılanma ömürleri kısa olan sertralin, paroksetin ve fluvoksamin- ani bırakılmasında tremor, vertigp, ataksi, bulantı, kusma, uykusuzluk, ajitasyon, anksiyete, parestezi, depersonalizasyon, derealizasyon gibi kesilme belirtileri görülebilir. Bu nedenle bu ilaçlar haftada 10mg olmak üzere azaltılarak kesilmelidir. Bu sendrom haftada kendiliğinden düzelse de ağır olgularda yarılanma ömrü uzun olan fluoksetin kullanılabilir. Grup olarak SSRI'lar MAOI ile birlikte kullanıldığında hipertermi, rijidite, myoklonus, otonomik belirtiler ve ajitasyonla seyreden fatal bir tabloya yol açabilir.
Fluoksetin: (DepreksR, ProzacR, ZedprexR 20mg kap) Yarılanma ömrü metaboliti olan norfluoksetin nedeniyle 7 güne kadar uzayabilir ve ilacın vücuttan atılması aya kadar uzayabilir. Bu etki serotonin kesilme belirtilerinde terapötiktir. Başağrısı, uykusuzluk, sinirlilik, anksiyete, tremor, bulantı, kusma, ishal, istahsızlık, cinsel işlev bozuklukları ve bazı allerjik reaksiyonlara yol açabilir. Etkin doz aralığı mg/gün’dür.
Sertralin: (LustralR, SeralinR, SerdepR 50mg kap) Bulantı, ishal ve mide ağrısı gibi GIS yan etkileri sık görülür. mg/gün dozlarında etkindir.
Fluvoksamin: (FaverinR 50, mg tbl) Bulantı, kusma, kabızlık, iştahsızlık gibi GIS yan etkileri ve cinsel işlev bozuklukları görülür. Etkin doz aralığı mg/gün’dür.
Paroksetin: (SeroxatR 20 mg tbl) Hafif antikolinerjik ve sedatif etkileri vardır. Buna bağlı olarak minimal antikolinerjik ve kardiyak yan etkileri olabilir. Daha çok GIS yan etkileri ile uyku hali ve cinsel işlev bozuklukları yapar. Terapötik dozu mg/gün’dür.
Sitalopram: (CipramR 20 mg tbl). Anksiyete, ajitasyon bulantı, kusma gibi yan etkiler yapabilir. Terapötik doz aralığı mg/gün’dür.
Escitalopram: Cipralex 10 mg tb-etkili doz: mg
Trazodon: (DesyrelR 50, mg tbl) Yapı olarak trisiklik, tetrasiklik, SSRI ya da MAOI'ne benzemeyen, alprazolam gibi triazolo halkası olan bir antidepresandır. Etkisi 5-HT geri alım inhibitör ve 5-HT2 antagonist etkilerine bağlıdır. Ayrıca histamin reseptör blokajı da yaptığı için güçlü sedatif etkisi vardır. SSS depresanları ya da alkolle birlikte alındığında sinerjistik etki gösterebilir. Yüksek dozda nöbet oluşturmaz. Yaklaşık erkek hastada 1 anormal penil ereksiyonlara neden olur, çoğu olgu spontan düzelir. Priapism gelişmesi durumunda intrakorporal epinefrin uygulanması gerekir. Genel yan etkileri sedasyon ve ortostatik hipotansiyondur. Bazı klinisyenler trazodonu benzodiazepinlere yanıt vermeyen veya ilaç kötüye kullanım riski yüksek olan hastalarda hipnotik olarak kullanırlar. Terapötik doz aralığı ()mg/gün’dür.
Mianserin: (TolvonR 15, 30mg tbl) Maprotilin gibi tetrasiklik yapısı vardır. a2 adrenerjik otoreseptör blokajı yapar ve NA döngüsünü artırır. NA, 5-HT ve Dopamin geri alımını etkilemez. Antikolinerjik etkisi düşük, sedatif etkisi yüksektir. Toksik etki olarak agranulositoz, aplastik anemi ve artralji yapabilir. Konvülzyon eşiğini düşürebilir. mg/gün doz aralığında etkindir.
Mirtazapin (NaSSA): (RemeronR 30mg tbl) Yapı olarak mianserine benzer. Presinaptik a2 adrenerjik otoreseptör antagonizması ile NA ve presinaptik serotonerjik terminallerde bulunan a2 adrenerjik heteroreseptör antagonizması ile 5-HT iletimi artırır (NA ve 5-HT üzerinden etki eden diğer antidepresanlar geri alım blokajı ile yaparken mirtazepin bunu farklı etki ile yapar). (a2 adrenerjik oto ve heteroreseptörlerde duyarsızlaşmaya a1 adrenerjik reseptörlerde uyarıya neden olur.) Aynı zamanda, postsinaptik 5-HT2 (anksiyete, uykusuzluk, seksüel disfonksiyon) ve 5-HT3 (GIS sorunları, bulantı) antagonistidir ve 5-HT1'de (anksiyolitik, antidepresan) aktivasyona neden olur. Bu nedenle noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresan olarak adlandırılmaktadır. Aynı zamanda antihistaminik etkisiyle sedasyon, kilo alımı ve uyku artışı yapar. En sık görülen yan etkileri uykuda artma, ağız kuruluğu, iştah artışı, kabızlık ve kilo artışıdır. mg/gün doz aralığında etkindir.
Atipik antidepresanlar
Tianeptin: (StablonR 12,5 mg tbl) Diğerlerinden farklı olarak serotoninin geri alımını artırır. Ağız kuruluğu, kabızlık, kilo alma, bulantı ve ajitasyon gibi yan etkiler yapabilir. Terapötik doz aralığı mg/gün’dür.
RİSKLİ DURUMLARDA ANTİDEPRESAN İLAÇ SEÇİMİ
Depresyonlu hastalardaki ilaç seçiminde ilacın etki gücü yanında hastanın durumu ya da taşıdığı diğer organik riskler önem taşımaktadır. Aşağıdaki tablolarda çeşitli risk durumlarında antidepresan ilaç seçimi ile ilgili sınıflandırmalar yer almaktadır.
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Doksepin MAOI Moklobemid Reboksetin SSRI | Mirtazapin Mianserin Nefazodon Trazodon Venlafaksin Trisiklik | Bupropion Amoksapin Maprotilin Trisiklikler |
DİABET
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Trisiklikler Venlafaksin Moklobemid SSRI Nefazodon | Mianserin Mirtazapin
| MAOI |
KALP-DAMAR HASTALIKLARI
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Mianserin Mirtazapin SSRI Trazodon Duloksetin | Moklobemid Nefazodon Reboksetin Trisiklikler |
|
İLACIN ANNE SÜTÜNE GEÇMESİ
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Amoksapin Mianserin Moklobemid Trazodon Trisiklikler | MAOI Mirtazepin SSRI | Doksepin Maprotilin Nefazodon Reboksetin |
KARACİĞER HASTALIKLARI
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Mianserin Paroksetin Tianeptin | Moklobemid Mirtazapin Nefazodon SSRI Trazodon Trisiklikler Venlafaksin Milnasipran | İrrevesibl MAOI |
İLERİ YAŞ
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Mirtazapin Moklobemid Trazodon SSRI Tianeptin, Venlafaksin | MAOI Mianserin Nefazodon Reboksetin Trisiklikler Bupropion |
|
BÖBREK YETMEZLİĞİ
Düşük risk | Orta risk | Yüksek risk |
Mianserin Moklobemid Trisiklikler
| MAOI Mirtazapin Nefazodon Reboksetin SSRI’lar Trazodon Venlafaksin Tianeptin |
|
HAMİLELİK VE EMZİRME DÖNEMİNDE İLAÇ SEÇİMİ
(FDA ölçütlerine göre)
RİSK TANIMI | Psikotrop ilaç | |
İnsanlarda yapılan kontrollü çalışmalarda risk olmadığı gösterilmiş. Hamilelerde yapılan kontrollü çalışmalarda fetüse riski olmadığı gösterilmiş | Yok | |
B | Bu kategoride hayvan çalışmalarında riskin gösterilmemiş olduğu fakat insanlarda yeterli kontrollü çalışmaların yapılmadığı ilaçlar yer alır. | Bupropion Sertralin Buspiron Zolpidem |
C | Risk dışlanamaz. İnsanlarda yeterli kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvan çalışmaları ya yoktur ya da risk olduğunu göstermektedir. Ilk trimestirde kaçınılmalıdır. | Desipramin Fluoksetin Karbamazepin Klomipramin Klonezepam MAOI Mirtazapin Trazadon Venlafaksin Citalopram |
D | İnsanlarda ölümcül etkileri olabileceği yönünde kanıtlar olmakla birlikte, potansiyel yararları nedeniyle risk göze alınabilir. İnsan çalışmalarında bazı riskler olabileceği yönünde kanıtlar vardır. Hamilelerde kullanımı ancak sağlayacağı fayda fetüse vereceği zararların önünde ise düşünülebilir. Ilk trimestrde kullanılamazlar.
| Imipramin Lityum Nortriptilin Alprazolam Diazepam Valproat Paroksetin
|
X | Hamilelikte kullanımı kontrendikedir. İnsanlarda ve/veya hayvanlarda yapılan çalışmalardan fetüste belirgin risk oluşturacağı yönünde kanıt elde edilmiştir. | Flurazepam Quazepam Temazepam Triazolam |
Antidepresan ilaçlar; bazıları tarafından kullanılması gerektiğine rağmen kaçınılan, bazıları tarafından ise bilinçsizce kullanılan ilaçlar olmuştur. Her iki duruma da antidepresanlar ile ilgili bilgi kirlilikleri neden olmaktadır.
Antidepresan ilaçların en sık kullanıldığı hastalıklardan biri major depresyondur. Orta ve ağır şiddetteki major depresyonda antidepresanlar sıklıkla kullanılmaktadır.
Antidepresanların sık kullanıldığı diğer durumlar ise anksiyete bozuklukları, OKB (takıntı bozukluğu), demans gibi psikiyatrik hastalıklardır.
Antidepresan kullanımının gerekliliği klinikten kliniğe ve hastanın özelliklerine göre değişiklik gösterebilir. Örneğin, hafif şiddette depresyonu olan bir kişiye ilaç başlamak doğru olabildiği gibi elzem değildir. Kişi ilaç kullanmak istemiyorsa bu durumda psikoterapiye ulaşabiliyor mu veya bundan fayda görecek midir bunlar değerlendirilir. Kişinin geçmiş psikiyatrik durumu, aile öyküsü, sosyal çevresi gibi etmenler göz önüne alınarak değerlendirme yapılır.
Ancak orta veya ağır şiddetteki depresyonda ilaç tedavisi genellikle gereklidir. Bu tablolarda antidepresan tedavinin başarısı % oranındadır.
Özellikle ağır tablolarda hemen her zaman antidepresan başlanması gerekmektedir.
Orta şiddetteki vakalarda ise, hastanın psikoterapiye ulaşımı mümkün olmayacaksa veya tekrarlayan depresif dönemleri mevcutsa, ek psikiyatrik hastalıkları varsa (anksiyete bozuklukları gibi), erken yanıt gerekmekte ise antidepresan kullanımı daha akılcı olabilir.
Hafif ve orta şiddetteki depresyonda ilaç tedavisi olmadan sadece psikoterapinin de ilaç tedavisi kadar etkinliği bulunmaktadır. Hatta iyileşme görülen hastalarda hastalığın yineleme sıklığının psikoterapi görenlerde sadece ilaç kullananlara göre daha az olduğu bilinmektedir.
Tabi ki hem ağır hem orta şiddetteki tablolarda antidepresan tedavi ve hastanın durumuna göre psikoterapinin birlikteliği en istenilen tedavidir. Ancak terapiye ulaşılabilirlik anlamında bu her zaman mümkün olamamaktadır.
SSRI lar (seçici serotonin geri alım inhibitörleri)
Sitalopram (cipram, citol..)
Essitalopram (cipralex, secita, citoles..)
Sertralin (lustral, selectra, misol..)
Fluoksetin (prozac, zedprex, depreks..)
Paroksetin (paxil, paxera..)
Fluvoksamin (faverin)
SSRI'lar depresyon tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Uzun vadede kullanımının önemli yan etkilere neden olmaması nedeniyle daha güvenle tercih edilirler. Genellikle günlük işlevselliği bozacak yan etkiler görülmez. Tedavinin ilk bir haftasında iç huzursuzluğu nispeten sık görülebilir. SSRI'ların etkinliği genellikle bir haftadan sonra başlar. Kimi zaman dört-altı haftadan önce ilacın etkinliği görülmeyebilir. Cinsel isteksizlik en sık yan etkisi olmakla birlikte ilacın bırakılmasından sonra yan etki tamamen kaybolur.
SNRI lar (serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörleri)
Duloksetin (cymbalta, duxet, duloxx..)
Venlefaksin (efexor, venegis, sulinex..) en sık kullanılan SNRI'lardır.
SNRI'lar da SSRI'lar gibi güvenle kullanabilen ilaçlardandır. Depresyon dışında yaygın olarak anksiyete bozuklukları ve ağrı bozukluklarında da kullanılmaktadırlar. Tedavi başlangıcında baş ağrısı, huzursuzluk, ishal, tansiyon yüksekliği gibi yan etkiler görülebilmektedir. Genellikle yan etkiler geçicidir. Kimi zaman tansiyon yüksekliği ve baş ağrısı aylarca sürebilir ve bu durumda başka ilaca geçiş düşünülebilir.
Trisiklik antidepresanlar:
Amitriptitlin (laroxyl)
Klomipramin (anafranil) en sık kullanılan trisikliklerdir.
Trisiklikler günümüzde daha az kullanılmakla birlikte depresyon tedavisinde en etkili ilaçlardandır. Yüksek dozlarda ağız kuruluğu, baş dönmesi gibi yan etkiler yapabildikleri için tedavi konforunu bozabilirler. Genellikle SSRI ve SNRIlar ile yeterli etkinlik sağlanamazsa tercih edilirler.
Diğer sık kullanılan antidepresanları;
Vortioksetin
Bupropion (wellbutrin)
Mirtazapin (redepra, remeron, zestat..)
Trazadon (desyrel) olarak sayabiliriz.
Mirtazapin ve trazadon düşük dozlarda başka bir antidepresana eklemede sık kullanılırken, özellikle mirtazapin yüksek dozlarda depresyonda tek başına da kullanılabilir.
Geçmişte daha sık kullanılan trsiklik antidepresanların yan etkileri şiddetli olabilirken, günümüzde sık tercih edilen SSRI ve SNRI grubu (seçici serotonin geri alım inhibitörleri) ilaçların yan etkileri görece hafif düzeydedir veya hiç görülmez.
Tabi ki her antidepresanın etkisi ve yan etkisi birbirinden farklı olabilmektedir.
Hekim ise ilacı hastalığın şiddetine, özelliklerine ve hastanın durumuna göre (kilo, yaş, ek hastalık, gebelik gibi) kar zarar hesabını gözeterek antidepresanın seçimini yapar. Bazı durumlarda hasta ve hekim tedavi konusunda anlaşırken bazen de hasta ilaç kullanmak istemeyebilir.
Hekimin önermesine rağmen hastanın ilaç kullanmak istememesindeki etkenler ise;
Hastanın antidepresanların bağımlılık yaptığını düşünmesi
Hastanın kilo alma endişesi
İlaçların olası sersemletici veya uyku getirici etkileridir
Antidepresanlar bağımlılık yapar mı?
Antidepresanların bağımlılık yapıcı etkisi yoktur. Bağımlılık yapıcı etkisi olan ilaçlar, ilaç alındıktan kısa bir süre sonra keyif verme, öfori gibi etkilere neden olur (benzodiazepinler gibi). Antidepresanlar ise hasta olmayan bir kişide bu etkiye neden olmaz. Depresyonu olan kişide ise antidepresanlar; kişinin duygudurum çökkünlüğünü haftalar içinde azaltır.
Peki hastalar bu fikri neden benimsemişler?
En sık sebebi; tedavi devam ederken bazı antidepresanların (paroksetin, venelefaksin gibi) bir gün dahi alınmadığında ortaya çıkan etkilerdir. Bu etkilere geri çekilme belirtileri denir. Geri çekilme belirtileri; ilacın vücuttaki metabolizma süresinin tamamlanması ile görülür.
Bu etkiler ilaçlar arası farklılıklar gösterebilmekle birlikte genellikle;
Huzursuzluk, Sinirlilik
Baş ağrısı, baş dönmesi veya yüzde karıncalanma hissi
Ellerde uyuşma, karıncalanma
Uykuya dalmada güçlük ve canlı rüyalar
Denge bozukluğudur.
Metabolizma ömrü her hastaya ve her antidepresana göre değişebilir. Örneğin; fluoksetinle sıklıkla böyle bir durum yaşanmazken, paroksetinin bir gün dahi alınmaması bu belirtilerin görülmesine neden olacaktır. Bu nedenle ilaçların düzenli kullanılması, kesileceği zaman ise doz azaltılarak hekim kontrolünde kesilmesi gerekmektedir.
Geri çekilme etkileri dışında bağımlılık yaptığına dair düşüncelerin ortaya çıkmasına neden olan diğer bir durum ise; ilaç tedavisinin belirlenen sürede düzgün olarak kullanılmasına rağmen ilaç kesildikten sonra depresif belirtilerin tekrarlamasıdır. Burada depresyonun yineleyebilen veya kronikleşebilen bir hastalık olduğu gözardı edilmektedir.
Hastaların bir kısmında (yaklaşık %30'unda) belirtiler düzeldikten sonraki altı aylık tedavi sonrası ilacın azaltılarak kesilmesiyle major depresyon tablosu bir daha görülmez.
İlk kez major depresyon tanısı almış birinde uygun tedaviye rağmen % 70 ihtimalle ikinci bir depresyon dönemi görülmektedir. Bu kimi zaman tedaviden birkaç ay sonra kimi zaman da yıllar sonra görülebilir. Her depresyon döneminin görülmesi ise bu durumun tekrarlama ve kronikleşme riskinin artması anlamına gelir.
Antidepresan kullanımını ve depresyonubaşka bir hastalık üzerinden örnekleyecek olursak;
Kırk beş yaşında diyabet teşhisi koyulan bir kişiye ilaç başlandığını düşünün. Bu kişinin açlık kan şekeri sınırın hemen üzerinde ve diyabete bağlı belirgin yan etkiler henüz gözlenmemiş olsun. Kişinin rejim uygulaması, egzersiz yapması ve düzenli ilaç kullanması ile kan şekeri normal düzeyde seyredip kişi hekim kontrolünde bazen ilacı bırakabilmektedir. Ancak hem genetik hem de çevresel etmenler dahilinde hasta daha ileri düzeyde bir tablodaysa ilacı ömür boyu kullanması gerekebilmektedir. Hatta ikili ilaç kullanması veya insülin dahi kullanması gerekebilir.
Depresyonda da buna benzer şekilde hafif tablolarla daha ağır seyreden tablolar arasında tedavide büyük farklılıklar bulunabilir.
Depresyonun da diyabet gibi çevresel ve genetik etmenler ile oluşan bir hastalık olduğunu, kimi zaman süreğen ilaç kullanımı gerektiğini unutmamak gerekir.
Antidepresanların iştah açıcı etkileri görülebilmektedir. Bu; doğrudan değil yeme miktarının denetlenememesi sonucu kilo alımına neden olur. Hastanın iştah kontrolünü sağlaması genellikle kilo alımıyla baş etmesinde yeterli olur.
Hasta kilo alımının önüne geçemediğinde hekim ilaç değişimi veya doz azaltmayı düşünebilir. Ancak bazen hastada iştah artışı yapmayan ilaçlarla tedavide yeterli düzelme sağlanmazsa kar zarar hesabı gözeterek iştah artışı yan etkisi olabilen ilaçlar kullanılabilmektedir.
Paroksetin, mirtazapin gibi ilaçlarla daha sık iştah artışı görülürken; bupropion, fluoksetin gibi ilaçlarla iştahta azalma görülebilir.
Bazı hastalarda iştahta azalma ve kilo verme depresyonda önemli sorun oluşturur. Bu durumlarda ilaçların yan etkisi gibi görülen iştah artışı tedavide olumlu sonuç doğurur.
Antidepresanların sersemlik etkisi yarattığına dair deneyimler ise genellikle tedavinin başlangıçtaki bir iki haftalık dönemi için geçerlidir. Kimi zaman da doz atlandığında geri çekilme belirtisi olarak da sersemlik görülebilir.
Antidepresanların çoğu uyku yapmaz ve sabah alınır. Essitalopram, sertralin gibi sık reçete edilen ilaçlar genellikle uyku yapmasa da bir kısım hasta gün içinde uyku hali tarifleyebilir. Bu hastalarda hekime danışılarak ilacın akşama çekilmesi yan etkilerin kaybolması için genellikle yeterli olur.
Az sayıda antidepresan uyku halini sıklıkla yapar (mirtazapin, trazadon). Bunların da uykuya dalamayan hastalarda akşam saatlerinde kullanılmasıyla tedaviye katkısı sağlanır.
Antidepresanların depresyonda kullanım süresi değişkenlik gösterebilmektedir.
İlk kez major depresyon tedavisi gören bir kişide temel yaklaşımilaç ile belirtilerde tam düzelme görüldükten sonra en az altı ay daha tedaviye devam edilmesi gerekliliğidir.
İkinci kez depresyon dönemi geçirenlerde ise belirtilerin düzelmesinden sonra bir yıl daha tedavinin sürdürülmesi gerekebilir.
Tedavi kesilmesiyle sıklıkla major depresyonun tekrarladığı hastalarda ise sürekli antidepresan kullanımı gerekebilmektedir.
Tedavi süresi ile ilgili en sık yapılan hata ise; antidepresan tedaviyle belirtilerinde iyileşme olan hastaların bir kaç ay sonra hekim kontrollerine gelmeyip ilacı bırakmasıdır. Bu durumda sıklıkla bir kaç ay içinde belirtiler tekrarlayacaktır. Bu durum hem tedavinin uzamasına neden olurken hem de antidepresan tedavinin etkinliğini bozabilmektedir.
Sonuç olarak; antidepresan tedavileri hastalığın getirmiş olduğu etkilerin giderilmesinde etkili tedaviler olup, kullanımı hekim gözetiminde yapılmalıdır. Antidepresanların bazı yan etkileri olabilmekle birlikte SSRI ve SNRI grubu ilaçların yan etkileri genellikle tolere edilebilir. Antidepresanlar bağımlılık yapan ilaçlar olmamakla birlikte kronik nitelikte depresyonu olanların bu ilaçları süreğen olarak kullanması gerekebilir.
Uzm. Dr. Berkay Vahapoğlu
İlaç Formulü
Bir draje 25 mg amitriptiline eşdeğer amitriptilin hidroklorür içerir.
Yardımcı maddeler: Demir oksit kırmızı, titanyum dioksit, şeker, laktoz
Endikasyonları
Laroxyl, depresyon belirtilerinin giderilmesinde, özellikle endojen depresyonun tedavisinde endikedir.
Kontrendikasyonları
Dibenzazepin ilaçlarına karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalar. Yakın zaman önce geçirilmiş miyokard enfarktüsü; her düzeydeki kalp blokları; kardiyak aritmiler. Trisiklik antidepresan kullanımıyla durumunun ağırlaşabileceği manik hastalar. Laroxyl, antikolinerjik etkileri nedeniyle de dar açılı glokom vakalarında veya prostat hipertrofisini düşündürecek semptomları olan hastalarda kullanılmamalıdır. Laroxyl, monoamino oksidaz inhibitörleriyle birlikte verilmemelidir. Monoamino oksidaz inhibitörleriyle tedavi gören hastalarda, monoamino oksidaz inhibitörlerinin kesilmesinden sonra Laroxyl tedavisinin başlanmasına kadar iki haftalık bir ara bırakılmalıdır. Laroxylin başlangıç dozu düşük olmalı ve aşamalı olarak artırılmalıdır. Amitriptilin veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda Laroxyl kullanımı kontrendikedir.
Uyarılar / Önlemler
Genç, yaşlı veya halsiz hastalarda ve kronik böbrek veya karaciğer hastalığı bulunanlarda dozların değiştirilmesi gerekebilir. Prostatik hipertrofi, üriner retansiyon, hipertiroidizm veya kan diskrazisi öyküsü olan hastalara Laroxyl verilirken dikkatli olunmalıdır. Trisiklik antidepresan alan hastalar düzenli gözlem altında tutulmalı, serebral ve kardiyak fonksiyon üzerindeki etkilerine özel bir dikkat gösterilmelidir. Laroxylin gebelikte özellikle de ilk trimesterde kullanımından kaçınılmalıdır. Gebeliğin son trimesterinde verilen trisiklik antidepresanlar yoksunluk semptomları, fetusta solunum depresyonu ve ajitasyon gibi yan etkilere neden olurlar. Amitriptilin anne sütüne geçebilir. Bu nedenle, emzirme sırasında Laroxylden kaçınılmalıdır. Epilepsi öyküsü veya geçirilmiş yeni konvülsiyon öyküsü olan hastalara Laroxyl verilmemelidir. Laroxyl, nöroleptikler, trankilizanlar, hipnotikler, analjezikler ve anestezikler gibi santral etkili ilaçlarla birlikte verilirse sedatif etkisi artabilir. Bu tip tüm ilaçlar gibi Laroxylin de, doz, uygulama ve kişisel duyarlılık gibi etkenlere çeşitli derecelerde bağımlı olarak, hastanın beceri gerektiren işlerdeki (araba kullanma, makine kullanma vs) performansını değiştirebileceği, hastalara söylenmelidir. Hastalara ayrıca, alkolün herhangi bir bozukluğu artırabileceği ve bu nedenle tedavi sırasında kullanılmaması gerektiği de söylenmelidir. Trisiklik antidepresan tedavisi sırasında verilen anestezi aritmi ve hipotansiyon riskini artırabilir. Eğer anestezi gerekliyse, anesteziste hastanın Laroxyl ile tedavi görmekte olduğu söylenmelidir. Amitriptilin guanetidin, betanidin veya debrizokin (Declinax) gibi adrenerjik nöron blokerlerinin ve muhtemelen klonidinin antihipertansif etkilerini azaltabilir. Laroxyl tedavisi sırasında tüm antihipertansif tedavinin gözden geçirilmesi tavsiye edilir. Tiroid ilaçları veya antikolinerjik ilaçlar alan hastalar yakından izlenmelidir. Laroxyl adrenalin, efedrin, izoprenalin, noradrenalin, fenilefrin ve fenilpropanolamin gibi sempatomimetik ajanlarla birlikte verilmemelidir. Barbitüratlar, amitriptilinin antidepresan etkisini azaltabilir, metilfenidat ise artırabilir. Depresyondaki hastalarda intihar olasılığı bulunduğu akılda tutulmalıdır ve özellikle tedavinin erken dönemlerinde hastalar dikkatle gözlenmelidirler. Amitriptilin ani olarak kesildiğinde yoksunluk semptomlarının ortaya çıktığı bilinmektedir. Bu nedenle, uzun süreli kullanımdan sonra, özellikle Laroxyl, yüksek dozda verilmişse yavaş yavaş azaltarak kesilmelidir. Duyarlı kişilerde aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir.
Yan Etkiler
En sık görülen yan etkiler tedavinin ilk birkaç günündeki uyuşukluk, ağız kuruluğu, baş dönmesi, kabızlık, akomodasyon bozuklukları, taşikardi, intraoküler basınç artması ve idrar tutukluğu gibi antikolinerjik etkilerdir; bunlar da zamanla genellikle azalır veya kaybolurlar. Yaşlı hastalar yan etkilere daha duyarlıdırlar ve tedaviye düşük dozda Laroxyl ile başlanmalıdır. Diğer yan etkiler nadirdir ve baş ağrısı, hipotansiyon, gastrointestinal bozukluklar, deri döküntüleri, tremor, cinsel fonksiyonda değişiklik ve idrar retansiyonunu kapsar. Kan diskrazileri, ikter, hipomani, konvülsiyon ve periferik nöropati görülen izole vakalar da bildirilmiştir. Amitriptilinin yüksek dozları ile veya kişinin aşırı dozda uygulaması ile kardiyak aritmilerin ve ciddi hipotansiyonun görülmesi olasıdır. Ayrıca, daha önceden kalp hastalığı bulunan hastalarda normal dozda bile görülebilirler. Mani ve paranoid hezeyanlar gibi psikoza bağlı belirtiler trisiklik antidepresan tedavisi sırasında şiddetlenebilirler.
Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı
Laroxylin gebelikte özellikle de ilk trimesterde kullanımından kaçınılmalıdır. Gebeliğin son trimesterinde verilen trisiklik antidepresanlar yoksunluk semptomları, fetusta solunum depresyonu ve ajitasyon gibi yan etkilere neden olurlar. Amitriptilin anne sütüne geçebilir. Bu nedenle emzirme sırasında Laroxyl kullanılmamalıdır.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
Etkileşimler
Laroxyl, antikolinerjik ya da sempatomimetik ilaçlarla (lokal anesteziklerle kombine edilen epinefrin de dahil) birlikte ancak hekim kararı ve hekim kontrolünde kullanılabilir. Antidepresanlarla, antikolinerjik etkili ilaçları birlikte kullanan hastalarda, paralitik ileus gelişebilmektedir. Simetidin, trisiklik antidepresanların karaciğerdeki metabolizmasını azaltmakta ve eliminasyonu geciktirerek, bu ilaçların kararlı plazma konsantrasyon seviyesini yükseltmektedir. Simetidin ile birlikte kullanıldığında, trisiklik antidepresanların etkilerinde klinik açıdan anlamlı farklılıklar oluştuğu bildirilmiştir. Simetidin ile trisiklik antidepresanların plazma seviyelerinin yükseldiği ve başta antikolinerjik olmak üzere yan etkilerin sıklığı ve şiddetinin arttığı saptanmıştır. Antidepresan ile simetidinin birlikte kullanıldığı ve çok iyi takip edilmekte olan hastalarda, simetidinin kesilmesiyle antidepresanın plazma seviyesi ve etkinliğinde düşüş olabilir. Laroxyl ile birlikte yüksek doz etklorvinol kullanılan hastalar yakından izlenmelidir. Bir gram etklorvinol ve mg amitriptilin HCl kullanan hastalarda geçici delirium bildirilmiştir. Amitriptilin, guanetidin, debrizokin, betanidin ve klonidin gibi antihipertansiflerin etkisini bloke edebilir. Fluoksetin ve fluvoksamin gibi serotonin geri emilim inhibitörleri ile beraber kullanımı, amitriptilinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Bu nedenle, doz ayarlaması gerekebilir.
Dozu Kullanma
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Yetişkinler: Önerilen başlangıç dozu günde üç kez bir draje Laroxyl (10 mg veya 25 mg)dır. Gerekli olduğunda istenilen terapötik yanıt alınana kadar, doz kademeli olarak artırılabilir. İdame dozu genellikle, günde draje Laroxyl ( 25 mg)dır. İdame tedavisinde verilecek miktar tek doz halinde ve tercihen akşamları ya da yatmadan hemen önce verilebilir. Nadir olarak günlük dozun mgı aşması gerekebilir, ancak bununla birlikte, hospitalize hastalarda dozun mga kadar yükseltilmesi bazen gerekli olabilir.
Yaşlı hastalar: Etkisine karşı daha fazla duyarlılık bulunması olasılığı yüzünden, Laroxyle yaşlı hastalarda her zaman daha düşük dozlarla başlanmalıdır. Yaşlı hastalarda ve hafif depresyon vakalarında önerilen başlangıç dozu günde üç kez 10 mgdır. Bu hastalarda günde 50 mglık idame dozu yeterli olabilmektedir. İdame tedavisi için toplam doz, bir kerede ve tercihen akşamları ya da yatmadan hemen önce verilebilir.
Çocuklar: Laroxyl pediatrik kullanımda önerilmemektedir.
Doz Aşımı
Amitriptilinin isteğe bağlı veya yanlışlıkla alınan aşırı dozuna bağlı ölüm görülmüştür. Semptomlar uyuşukluk hali, stüpor ve koma; taşikardi ve diğer kardiyak aritmiler, ventriküler fibrilasyon dahil; ciddi hipotansiyon ve konjestif kalp yetmezliği; ajitasyon, hiperrefleksi ve konvülsiyonlar; hiperpireksi, pupilla dilatasyonu ve paralitik ileustur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Mide olabildiğince çabuk yıkanmalı ve bunu aktif kömür kullanımı izlemelidir. Solunum yolu açık tutulmalı ve sıvı alımı uygun olmalıdır. Devamlı olarak EKG ile izlenmesi gereklidir; ciddi kardiyak aritmiler neostigmin (Prostigmine), piridostigmin (Mestinon) veya propranolol ile tedavi edilebilirler. Kan basıncını sabit tutmak için intravenöz sıvı gerekebilir. Vücut ısısı düzenlenmelidir. Konvülsiyonları kontrol etmek için intravenöz diazepam (Valium) tavsiye edilir. Amitriptilinin aşırı dozunda verilecek spesifik bir antidot yoktur ancak fizostigminin intravenöz verilmesinin ( mg) semptomları düzelttiği bildirilmiştir. Endike olan durumlarda doz tekrarlanmalıdır. Santral olarak etkili ilaçlarla, özellikle alkol ile birlikte alındığında, aşırı doza bağlı etkilerin daha şiddetli olması olasıdır.
Saklama Koşulu
30oCnin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Per. Fiyatı
İlaç Fiyatı YTL
amitriptilin içeren bitkilerantidepresan kullanımından ne kadar süre sonra gebelik olmalıdırgüneş kremi fiyatlarıhcl faydalarıkeçi boynuzu ile mirtaron birliktekeçi boynuzu tabletilaroxil tbLAROXLY MGlaroxyllaroxyl laroxyl 25 mglaroxyl 25 mg draje hangi hastalarda kullanılırlaroxyl 25 mg faydalarılaroxyl 25 mg FAYDASIlaroxyl 25 mg ne ilacılaroxyl 25 mg ne işe yararlaroxyl 25 mg prospectolaroxyl 75laroxyl 75 mglaroxyl depresyon ilacılaroxyl endikasyonları 25mglaroxyl faydalarılaroxyl faydasılaroxyl günde laroxyl güneş kremilaroxyl güneş kremi fiyatılaroxyl hakkında yorumlarlaroxyl ilacının yararlarılaroxyl intar edilirmilaroxyl intiharlaroxyl kapsüllaroxyl kaşıntı tedavisilaroxyl kullananlarlaroxyl ne işe yararlaroxyl tabletlaroxyl tablet 25 mgMETİL FENİDATMetil fenidat HCLmetil fenidat hcl içeren bitkilermetilfenidat hcımetilfenidat hclmirtaron etkilerimirtaron ve laroxyl aynı mımırtaron ılacını hangı hastalar kullanabılırömer coşkun şifalı bitkilerle paranoid tedavisiserebral antidepresan uyku verirmitarkan güveloğlutranko buskas prozactrisiklik
çamaşır makinesi ses çıkarması topuz modelleri kapalı huawei hoparlör cızırtı hususi otomobil fiat doblo kurbağalıdere parkı ecele sitem melih gokcek jelibon 9 sınıf 2 dönem 2 yazılı almanca 150 rakı fiyatı 2020 parkour 2d en iyi uçlu kalem markası hangisi doğduğun gün ayın görüntüsü hey ram vasundhara das istanbul anadolu 20 icra dairesi iletişim silifke anamur otobüs grinin 50 tonu türkçe altyazılı bir peri masalı 6. bölüm izle sarayönü imsakiye hamile birinin ruyada bebek emzirdigini gormek eşkiya dünyaya hükümdar olmaz 29 bölüm atv emirgan sahili bordo bereli vs sat akbulut inşaat pendik satılık daire atlas park avm mağazalar bursa erenler hava durumu galleria avm kuaför bandırma edirne arası kaç km prof dr ali akyüz kimdir venom zehirli öfke türkçe dublaj izle 2018 indir a101 cafex kahve beyazlatıcı rize 3 asliye hukuk mahkemesi münazara hakkında bilgi 120 milyon doz diyanet mahrem açıklaması honda cr v modifiye aksesuarları ören örtur evleri iyi akşamlar elle abiye ayakkabı ekmek paparası nasıl yapılır tekirdağ çerkezköy 3 zırhlı tugay dört elle sarılmak anlamı sarayhan çiftehan otel bolu ocakbaşı iletişim kumaş ne ile yapışır başak kar maydonoz destesiyem mp3 indir eklips 3 in 1 fırça seti prof cüneyt özek istanbul kütahya yol güzergahı aski memnu soundtrack selçuk psikoloji taban puanları senfonilerle ilahiler adana mut otobüs gülben ergen hürrem rüyada sakız görmek diyanet pupui petek dinçöz mat ruj tenvin harfleri istanbul kocaeli haritası kolay starbucks kurabiyesi 10 sınıf polinom test pdf arçelik tezgah üstü su arıtma cihazı fiyatları şafi mezhebi cuma namazı nasıl kılınır ruhsal bozukluk için dua pvc iç kapı fiyatları işcep kartsız para çekme vga scart çevirici duyarsızlık sözleri samsung whatsapp konuşarak yazma palio şanzıman arızası