Tamiflu Şurup

Son dönemde say&#;lar&#; art&#;&#; gösteren grip vakalar&#; acil servis ba&#;vuru say&#;lar&#;nda da art&#;&#;a neden olmaktad&#;r. Gribin en s&#;k sebebi &#;nfluenza grubu virüslerdir. Bunlardan en s&#;k görülen tipi &#;nfluenza A H3N2’dir.  Bunun d&#;&#;&#;nda &#;nfluenza A H1N1 ve &#;nfluenza B’de di&#;er etkenler olarak kar&#;&#;m&#;za ç&#;kmakta. Sa&#;l&#;k Bakanl&#;&#;&#; taraf&#;ndan aç&#;klanan rakamlara bakacak olursak y&#;l&#;n&#;n 1. haftas&#;nda göre çal&#;&#;&#;lan numulerde bir önceki haftaya göre (% 51,2) göre art&#;&#; göstererek % 59,8 saptanm&#;&#;t&#;r (1). Durum böyleyken bu vakalar art&#;&#; gösterecek gibi gözükmekte. Peki bu Mevsimsel Grip hastal&#;klar&#;nda &#;nfluenza tan&#;s&#; konan hastalarda uygulanmas&#; gereken antiviral ilaçlar nedir? Tekrar hat&#;rlayal&#;m.

      1. Nöroaminidaz &#;nhibitörleri

Virüsteki nöraminidaz enzimini bloke ederek influenza A ve B virüslerini yok eder. Nöroaminidaz inhibitörleri gurubunda en bilinenlerden olan oseltamivir, zanamivir ve peravimir hakk&#;nda CDC önerileri &#;öyle (2);

• Oseltamivir (genelde bilinen jenerik ad&#;yla Tamiflu®) oral al&#;m için uygundur.  FDA onay&#;na göre erken dönemde komplike olmayan &#;nfluenza tedavisinde önerilir. Çocuklar ve yeti&#;kinler için FDA onay&#; mevcut. E&#;er çocukta kemoterapi alma gibi immun yetmezli&#;i bozan bir durum varsa 3 ayl&#;k iken de kullan&#;m&#; önerileri literatürde mevcuttur (3).

Grip hastal&#;&#;&#;n&#;n tedavisinde kullan&#;m&#; ise ya&#;lara göre de&#;i&#;ir.  Türkiye’ de ruhsatland&#;rma ile prospektüs bilgilerine göre yeti&#;kinler ve ergenler taraf&#;ndan 75 mg kapsüle veya alternatif olarak bir adet 30 mg kapsül ile bir adet 45 mg kapsül kullan&#;labilir. Sabah ak&#;am günde iki kez 75 mg, 5 gün süre ile kullan&#;l&#;r. 5 günlük tedaviyi tamamlamak gerekir.  1- 12 ya&#; aras&#;nda çocuklarda kullan&#;mda kapsül yerine oral süspansiyon tozu kullan&#;labilir. 40 kg’dan fazla ve kapsül yutabilen çocuklar 5 gün boyunca günde iki defa Oseltamivir 75 mg kapsül kullanabilirler.

Prospektüs bilgilerine göre çocuklarda influenza tedavi &#;emas&#; a&#;a&#;&#;daki gibidir.

Oseltamivir ayr&#;ca grip hastal&#;&#;&#;n&#;n önlenmesinde kullan&#;labilir.  Ergenlerde ( ya&#;) ve yeti&#;kinlerde kullan&#;mda tedavide oldu&#;u gibi 75 mg kapsül veya alternatif olarak 1 adet 30 mg kapsül ile 1 adet 45 mg kapsül kullan&#;labilir. Tedavi dozundan farkl&#; olarak Oseltamivir profilaksi amac&#;yla 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg al&#;nmal&#;d&#;r. Bu dozu sabah kahvalt&#;s&#;yla birlikte almak en uygun yoldur.  1 ya&#; üstü bebeklerle ya&#; aras&#; çocuklarda kullan&#;mda vücut a&#;&#;rl&#;&#;&#;na göre &#;emas&#; vard&#;r. Kapsül yerine oral süspansiyon tozu kullan&#;labilir.

Çocuklarda &#;nfluenza profilaksisinde kullan&#;m &#;emas&#; a&#;a&#;&#;dad&#;r.

Oseltamivir içeren ilaçlar ve e&#;de&#;erlerine bu linkten ula&#;mak için t&#;klay&#;n&#;z.

Oseltamivir En önemli yan etkisi, bulant&#;, kusmad&#;r (%). Oseltamivir kullan&#;m&#; s&#;ras&#;nda Japon adolesanlarda geçici nöropsikiyatrik olaylar geli&#;ti&#;i de bildirilmi&#;tir. Bu nedenle FDA, oseltamivir kullananlar&#;n davran&#;&#; bozuklu&#;u aç&#;s&#;ndan yak&#;n takibini önermektedir.

• Zanamivir ( Relenza®)  oral inhalasyon için geli&#;tirilmi&#;  FDA onayl&#; erken dönemde komplike olmayan influenza tedavisi için önerilmi&#;tir. Tedavi amac&#;yla 7 ya&#; ve üzerinde, koruma amac&#;yla 5 ya&#; üzerindeki hastalarda kullan&#;labilir. Altta yatan ast&#;m veya di&#;er respiratuar hastal&#;klar&#; olanlarda önerilmez. E&#;de&#;er olarak bulunan bir ilaç yoktur;

Allerjik reaksiyonlar, orofaringeal ve fasiyal ödem bildirilmi&#; olup bunun d&#;&#;&#;nda en s&#;k saptanan yan etkiler; diyare, bulant&#;, sinüzit, nazal bulgu ve semptomlar, bron&#;it, öksürük, ba&#; a&#;r&#;s&#;, ba&#; dönmesi olarak belirtilmi&#;tir.

• Peramivir (Rapivab®) intravenöz uygulama için FDA onayl&#; erken dönemde influenza tedavisinde 2 ya&#; ve üzeri hastalarda kullan&#;lan bir ilaçt&#;r. Türkiye’de &#;u anda mevcut de&#;ildir.

Gebelikte Nöraminidaz inhibitörlerinin kullan&#;mda dikkatli olunmas&#; gerekir. Gebelik kategorisi C olarak bildirilmi&#;tir.

      2. Cap-dependent Endonükleaz &#;nhibitörleri

Endonükleaz inhibitörlerinin etkileri nöraminidaz inhibitörlerine göre daha farkl&#;d&#;r. Endonükleaz inhibitorleri viral RNA transkripsiyonunu bozar ve viral replikasyonu engelleyerek influenza A and B virüslerini öldürür. FDA onayl&#; tek cap-dependent endonükleaz inhibitorü ilaç olarak Baloxavir marboxil (Xofluza®) mevcut (4). Oral kullan&#;m için onayl&#; bir ilaçt&#;r.  &#;nfluenzan&#;n erken döneminde 12 ya&#; üzerinde uygun bulunmu&#;tur.  Baloxavir marboxil   gebeler, lohusalar, komplike hastal&#;klarda önerilmez.

      3. Adamantan grubu

Adamantan grubu influenza A virüslerindeki M2 iyon kanallar&#;n&#; hedef olarak al&#;rlar. Bu yüzden sadece &#;nfluenza A tipinde etkilidirler. ABD’ de virüslerde ilaca kar&#;&#; direnç geli&#;ti&#;i için önerilmiyorlar (5).  &#;ki jenerik ilaç mevcut. &#;lki Amantadine (jenerik) olup oral kullan&#;lan FDA onayl&#; bir ilaç. Sadece influenza A hastalar&#;nda ve 1 ya&#; üzerindekilerde kullan&#;l&#;r. Rimantadine (jenerik veya Flumadine®) ise di&#;er grup üyesidir. FDA onayl&#; oral uygulanan ve influenza A’ da etkili antiviral ilaçt&#;r. Sadece 17 ya&#; üzerinde kullan&#;l&#;r.

Bu grubun en önemli yan etkileri; geri-dönü&#;ümlü nörotoksisite (uykusuzluk, anksiyete, ba&#; dönmesi, konsantrasyon bozuklu&#;u, konfüzyon, konvülziyon, halüsinasyon), epilepsi, renal kreatinin klerensinin azalmas&#;d&#;r. Eri&#;kinde önerilen tedavi süresi gün olup tedavi ve profilakside önerilen doz: 1xmg/ gün PO veya 2xmg/gün PO.  Tedavi s&#;ras&#;nda direnç geli&#;imi en büyük sorundur. Adamantanlarda nöraminidaz inhibitörleri gibi gebelik kategorisi C’de bulunur.

Kime Antiviral Tedavi?

Asl&#;nda &#;nfluenzay&#; önlemenin en etkili yolu grip a&#;&#;s&#; yap&#;lmas&#; ve el y&#;kama gibi basit enfeksiyon kontrol önlemlerini kullanmakt&#;r. ABD Hastal&#;k Kontrol ve Önleme Merkezi 6 ayl&#;ktan büyük tüm bireylerin hastal&#;k sezonu öncesi yani Ekim ay&#; sonuna kadar kontrendikasyonu olmayan ki&#;ilerde a&#;&#;lanma yap&#;lmas&#;n&#; önermekte.

Ancak hastal&#;k geli&#;tikten sonra ise antiviral tedaviyi kimlere ba&#;layaca&#;&#;m&#;z&#; bilmemiz gerekiyor. Kan&#;tlanm&#;&#; veya &#;üpheli grip olan yeti&#;kinler ve çocuklara mümkün olan en k&#;sa sürede antiviral tedaviye ba&#;lamal&#;d&#;r. Ayr&#;ca a&#;&#; olup olmad&#;&#;&#;na bak&#;lmaks&#;z&#;n influenza tan&#;s&#; kesinle&#;mi&#; yat&#;&#; verilen hastalarda hastal&#;k süresine bak&#;lmaks&#;z&#;n; ciddi ve ilerleyici hastal&#;&#;&#; olan yine hastal&#;k süresinden ba&#;&#;ms&#;z olarak ayaktan hastalara; kronik hastal&#;k öyküsü olan ve immün yetmezlik tablosu olan hastalara; <2 ya&#; ve 65 ya&#;< bütün hastalara; gebeler ve postpartum 2. Haftaya kadar olan hastalara antiviral tedavi ba&#;lanmal&#;d&#;r (6).

Son Söz

Antiviral ilaç tedavisinin Acil T&#;p uzmanlar&#; taraf&#;ndan erken ba&#;lanmas&#; önemlidir çünkü bu tedavi; semptomlar&#;n süresini ve &#;iddetini, virüs yay&#;lmas&#;n&#;, hospitalizasyon ihtiyac&#;n&#;, tedavi maliyetini, &#;nfluenza komplikasyonlar&#;n&#; azaltmakta ve gereksiz antibiyotik kullan&#;m&#;n&#; engellemektedir.

&#;ekil. &#;nfluenza vaka yönetimi algoritmas&#; (kaynak için T&#;klay&#;n&#;z)

Kaynaklar:

1.  Haftal&#;k &#;nfluenza (Grip) Surveyans Raporu. funduszeue.info funduszeue.info
2. Muthuri, Stella G., et al. “Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data.” The lancet Respiratory medicine  ():
3. Louie, Janice K., et al. “Neuraminidase inhibitors for critically ill children with influenza.” Pediatrics  (): ee
4. funduszeue.info://funduszeue.info
5. Rosenberg, Matthew R., and Marco G. Casarotto. “Coexistence of two adamantane binding sites in the influenza A M2 ion channel.” Proceedings of the National Academy of Sciences  ():
6. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clinical Infectious Diseases. December e1-e doi/cid/ciy

Değerli Meslektaşlarım İnfluenza veya grip olarak tanımladığımız hastalığın artış gösterdiği bu günlerde, etken maddesi Oseltamivire olan ilacın ticari ismi Ülkemizde Enfluvir ve Tamiflu olarak bilinmektedir. Özellikle şurup formunun temininde zorluk çekilen hayati öneme haiz bu ilacın laboratuvar şartlarında kolaylıkla yapılabileceğini hatırlatmak isterim.

Yetişkinlerde influenza enfeksiyonunun tedavisinde ve 1 yaş ve üzerinde influenza profilaksisinde kullanılan ilaç gerektiğinde 2 haftadan büyük olan çocuklarda ve de kapsül içmekte zorlanan yetişkinlerde kullanılmaktadır.

Oseltamivir fosfat (C16H28NH3P04, MW ), bir antiviral (influenza) olarak oral kullanım için 75 mg oseltamivir içeren bir kapsül olarak mevcut olan bir etil ester ön ilacıdır.

Kapsül ve oral süspansiyon için toz formunda üretilmektedir. Süspansiyon, 12 mg / mL oseltamivir içerir. Oseltamivir fosfat beyaz kristalli bir katıdır. Kapsüller ayrıca önceden jelatinize edilmiş nişasta, talk, povidon K30, kroskarmeloz sodyum ve sodyum stearil fumarat; kapsül kabukları jelatin ve renklendirici maddeler içerir.



Aşağıda Oseltamivire kapsülden hareket ile ilacın şurup formunun nasıl yapılması gerektiğini anlatan tabloyu görmekteyiz.

Tabloda gerekli miktar Oseltamivire içeren kapsül içeriğinin hesaplı miktar su içerisinde çözündürülüp seçeceğimiz Cherry şurup, Ora-Sweet veya basit şurup ile karıştırıp hazırlanabileceğini görmekteyiz.



Örnek hazırlama;

İlacın kapsül formundan oral süspansiyon (6 mg / mL) hazırlamak için aşağıdaki prosedür izlenir.
75 mg:
1. Belirtilen miktarda suyu bir polietilentereftalat (PET) veya cam şişeye yerleştirin (bkz. Tablo 3).
2. Kapsül gövdesini ve kapağını dikkatlice ayırın ve gerekli sayıda TAMIFLU'nun içeriğini dökün
PET veya cam şişeye 75 mg kapsül.
3. TAMIFLU tozunun en az 2 dakika yeterli ıslanmasını sağlamak için süspansiyonu hafifçe döndürün.
4. Şişeye belirtilen miktarda seçeceğiniz şurubu yavaşça ekleyin.
5. Çocukların açamayacağı bir kapak kullanarak şişeyi kapatın ve aktif maddeyi tamamen çözmek için 30 saniye iyice çalkalayın.
6. Şişeye “Kullanmadan Önce İyice Çalkalayın” yazılı yardımcı bir etiket koyun.
7. Aşağıdaki saklama koşullarına göre etikete uygun bir son kullanma tarihi koyun.

Stabilite:
Kiraz şurubu (Humco) ve Ora-Sweet SF formülasyonları; 2 0C ila 8 0C (36 0F ila 46 0F) arasındaki bir buzdolabında saklandığında 5 hafta (35 gün) stabildir. Oda sıcaklığı: (25 0C- 77 0F) oda sıcaklığında saklandığında kiraz şurubu 5 gün boyunca stabildir.

Ora-Sweet SF; oda sıcaklığında saklandığında 35 gün boyunca stabildir.

PCCA-Plus, akasya şurubu ve metilselüloz % 1 çözelti formülasyonları; 2 0C ila 8 0C (36 0 F ila 46 0F) arasındaki bir buzdolabında saklandığında 90 gün boyunca stabildir. Oda sıcaklığı: (25 0C- 77 0F) oda sıcaklığında saklandığında 90 gün boyunca stabildir. Çözünmüş ilacın süspansiyon içinde homojen dağılımını sağlamak için %1 metilsellüloz ilavesi ile gereken vizkozite sağlanabilir. (Not: aktif ilaç, oseltamivir fosfat, belirtilen araçlarda kolayca çözünür. Bu araçlarda çözünmeyen TAMIFLU kapsüllerinin inert bileşenlerinin çözeltide homojen dağılımı için vizkozite gerekir ve kullanmadan önce kuvvetlice çalkalanmalıdır.)

Not: Depolama koşulları, yukarıda belirtilen taşıyıcılar kullanılarak, bileşik oral süspansiyonların stabilite çalışmalarına dayanmaktadır.

Hazırlanan ilaç, cam ve polietilenfereftalat (PET) şişelerinde saklanmalıdır. Kararlılık çalışmaları diğer araçlarla veya şişe tipleriyle yapılmamıştır.

Şişenin üzerine hastanın adını, dozaj talimatlarını ve ilaç adını içeren bir eczane etiketi yerleştirilmelidir.

Bileşik Süspansiyonun Dozu (6 mg / mL)

İyi bir hafta dileğiyle…

Kaynak:
1. funduszeue.info Dosing, administration and storage: extemporaneous preparation.
funduszeue.info Accessed November 13,
2. Ford SM, Kloesel LG, Grabenstein JD. Stability of oseltamivir in various extempor-aneous liquid preparations. IJPC. ;
3. Physicians' Desk Reference. 63rd ed. Montvale, NJ: Thomson Reuters;
4. Allen LV Jr. Standard operating procedure for performing physical quality assessment of oral and topical liquids. IJPC. ;