Casper Via 4m

K r4 F*1 bfjMil*

Рис. 1. Патент Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), ATCC (а) и Ш. Горбач и Б. Голдин (б) [цит. по 5, 6]. Fig. 1. United States Patent Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), ATCC (а) and Gorbach S.L. and Goldin B.R. (б).

физиологическое воздействие на организм хозяина [3]. Критериями хорошего пробиотика служат:

- стойкость к воздействию кислой среды желудка и желчи;

- хорошая адгезия к эпителиальным клеткам;

— способность к колонизации;

- продукция антимикробных соединений;

— хорошие характеристики роста;

- безопасность использования у взрослых и детей;

- отсутствие передаваемых генов устойчивости к антибиотикам;

- постоянство жизнеспособности клеток и проби-отической активности на протяжении производства коммерческого продукта [3, 4].

В г. был открыт, а в г. запатентован штамм Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), ATCC , отвечающий данным требованиям.

В г. Ш. Горбач и Б. Голдин (рис. 1) провели исследование с участием 76 здоровых добровольцев, в ходе которого была показана способность штамма колонизировать желудочно-кишечный тракт и влиять на метаболическую активность кишечной флоры [7]. Пациенты получали L. rhamnosus GG в виде замороженного концентрата или в составе молочного продукта. Выделение штамма из кала добровольцев продолжалось во время приема, через 4 (87%) и 7 дней (33%) после завершения приема пробиотика. Кроме того, было отмечено снижение фекальной p-глюкуронидазной активности на 80% в течение 4 нед после завершения курса приема пробиотика [7].

С г. доступны данные секвенирования всего генома LGG. В настоящее время сферы использования данного пробиотика определены благодаря большому числу исследований механизмов, посредством которых реализуется благоприятное влияние на здоровье человека [8].

Lactobacillus rhamnosus GG: адгезия к эпителиальным клеткам кишечного барьера и способность к колонизации желудочно-кишечного тракта

Конкурентная колонизация определяет эффективность применения LGG в профилактике и лечении инфекционных диарей. В дальнейшем исследовалась эффективность LGG в эрадикаци-онной терапии при инфекции, вызванной Helicobacter pylori. Механизм, обеспечивающий этот эффект, реализуется за счет следующих факторов:

- выработка галактозосодержащих экзополисаха-ридов, препятствующих лизису [9];

- наличие уникальных выростов SpaCBA, spaDEF — пилей; играющих ключевую роль в адгезии и формировании биопленки [9] (рис. 2);

- наличие гена LGG , названного MabA (модулятор адгезии и биопленки) и кодирующего особый белок адгезии LGG_ [10].

а

Lactobacillus rhamnosus GG: антимикробная активность

LGG продуцирует 7 маленьких белков, проявляющих антибактериальную активность в отношении как грамотрицательных (Escherichia coli и Salmonella typhi), так и грамположительных (Staphylococcus aureus) бактерий, что также является обоснованием применения LGG в лечении бактериальных инфекционных заболеваний [11].

Lactobacillus rhamnosus GG - влияние на иммунные механизмы организма человека

Многочисленные исследования in vitro и in vivo показывают влияние LGG на неспецифическое повышение иммунитета [12], усиление противовоспалительного типа ответа, снижение секреции провоспа-лительных цитокинов [13]. Это вызывает интерес исследователей к проведению рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки эффективности применения LGG у детей с различными проявлениями аллергии, атопическим дерматитом, в период повышения сезонных респираторных заболеваний, в отношении формирования поствакцинального иммунитета и т.д. Известно, что LGG экспрессирует более 90 белков, которые участвуют в формировании биопленки, изменении проницаемости клеточной стенки и иммуномодуляции [14]. LGG подавляет индуцированную фактором некроза опухоли (TNF-a) активацию ядерного фактора NF-kB и снижает секрецию специфических хемокинов, индуцированных путем активации этого пути передачи сигнала, что приводит к нормальному осуществлению барьерной функции эпителиальных клеток кишечника через плотные межклеточные контакты [15].

Lactobacillus rhamnosus GG при остром гастроэнтерите

Острый гастроэнтерит продолжает оставаться одной из ведущих причин летальных исходов у детей

в возрасте младше 5 лет по всему миру, основными возбудителями являются Rotavirus, Cryptosporidium spp, и Shigella spp. При этом за последние 25 лет отмечается глобальное снижение частоты острой диареи за счет улучшения и распространения превентивных мер — доступности безопасной питьевой воды и детского питания, улучшения санитарных условий. Немалый вклад в снижение заболеваемости и частоты госпитализации внесло применение вакцин против ротави-руса [16]. В г. Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPGHAN) опубликовано руководство по ведению детей с острым гастроэнтеритом [17]. Это руководство является обновлением первого документа от г. Авторами был сделан вывод, что тактика ведения больных острым гастроэнтеритом требует нескольких простых медицинских действий [17]. Так, в частности, в документе подчеркивается отсутствие необходимости назначения антибактериальных препаратов за исключением некоторых клинических случаев и специфичных патогенов (уровень доказательности Va, D) [17]. Наиболее эффективным оказалось своевременное проведение регидратационной терапии в сочетании с введением определенных пробиотических штаммов: Lactobacillus rhamnosus GG (низкий уровень доказательства, строгая рекомендация) и Saccharomyces boulardii (низкий уровень доказательства, строгая рекомендация) [17].

Исследования по оценке эффективности применения L. rhamnosus GG у детей с острым гастроэнтеритом, инициированы с г. С того времени проведено множество таких РКИ, результатом которых в основном стало снижение длительности диареи и продолжительности пребывания больных в стационаре. Так, в крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S. Guan-dalini и соавт. () [18] изучали влияние терапии LGG на течение острой среднетяжелой и тяжелой диареи любой этиологии у детей в возрасте от 1 мес до 3 лет. В этом исследовании детей с диареей

Рис. 2. Пили SpaCBA и молекулярные механизмы адгезии LGG [цит. по 9]. Fig. 2. SpaCBA pili and the molecular mechanisms of adhesion LGG.

помимо стандартной регидратационной терапии получали LGG в дозе не менее К0Е/ мл, тогда как детей из группы сравнения получали регидра-тационную терапию и плацебо. Комбинированная терапия приводила к снижению длительности острой диареи: 71,9+35,8 ч в группе плацебо против 58,3±27,6 ч в группе LGG (p=0,03). В группе плацебо длительность диареи составляла более 1 нед у 10,7% детей, тогда как в группе LGG — лишь у 2,7% (p<0,01) [18].

Накопленные данные о применении L. rham-nosus GG в составе терапии острого гастроэнтерита были объединены в систематические обзоры и мета-анализы. В г. был опубликован метаанализ РКИ, в которых изучалось применение пробио-тиков в дополнение к стандартной регидратационной терапии при острой диареи у детей [19]. В исследованиях изучено действие следующих пробиотических штаммов: L. rhamnosus GG (9 исследований); Bifidobac-terium infantis, Bifidobacterium subtilis, Lactobacillus aci-dophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus delbruckii, Lactobacillus reuteri, S. boulardii и Streptococcus thermo-philus. В большинстве случаев выявлено уменьшение продолжительности заболевания на 0,6—1,0 дня, в то время как в 3 исследованиях наблюдалось сокращение продолжительности диареи на 1,5—3 дня. Следует отметить, что при применении L. rhamnosus GG наблюдалось наибольшее сокращение продолжительности диареи — на 1,1 дня [19]. В более поздних обзорах были сделаны сходные выводы относительно сокращения длительности диареи, подчеркнувшие эффективность использования лишь некоторых пробиотических штаммов (S. boulardii CNCM I, L. rhamnosus GG, L. reuteri DSM ) в лечении, но не предотвращении острого гастроэнтерита [20, 21].

В недавно завершенном в США крупнейшем проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании D. Schnad-ower и соавт. () [22] показали отсутствие положительного влияния L. rhamnosus GG на длительность диареи у детей, получивших 5-дневный курс проби-отика. Исследование завершили ребенка из в возрасте от 3 мес до 4 лет, получивших L. rham-nosus GG в дозе КОЕ 2 раза в день или плацебо, с последовавшей оценкой исходов в течение лечения, через 14 дней и 1 мес после рандомизации. Не было получено различий в исходах, включавших длительность диареи (в среднем составляла 49,7 ч в группе L. rhamnosus GG и 50,9 ч в группе плацебо; р=0,26) или длительности нетрудоспособности (в среднем 2 дня в обеих группах; р=0,67) [22].

С учетом новых исследований H. Szajewska и соавт. () [23] обновили данные систематического обзора с метаанализом от г. (обновление результатов исследований от г.). В обзор включили 18 РКИ, относящихся к данной теме, с общим участием детей. По сравнению с действием плацебо или препарата сравнения применение L. rhamnosus GG было

связано с уменьшением продолжительности диареи (15 РКИ; n=; среднее различие — 0,85 дня, 95% доверительный интервал — ДИ от —1,15 до —0,56), с укорочением периода пребывания больных в стационаре, но не с уменьшением объема стула. Наибольшая эффективность L. rhamnosus GG была показана при ежедневном использовании в дозе > КОЕ [23]. Кроме того, авторы отметили ранее зарегистрированную в систематических обзорах большую эффективность L. rhamnosus GG при остром гастроэнтерите в европейских странах по сравнению с неевропейскими [23].

В настоящее время членами Кокрановского сотрудничества готовится обновление метаана-лиза от г., посвященного применению проби-отиков в терапии острой инфекционной диареи; среди исследований, включенных в обзор, в 13 РКИ назначался штамм L. rhamnosus GG [24]. В целом был сделан вывод о безопасности применения пробио-тиков у данной группы пациентов, а также о положительном влиянии на продолжительность диареи (среднее различие 24,76 ч; 95% ДИ от 15,9 до 33,6 ч; n=; 35 РКИ); диарею, продолжающуюся более 4 дней (отношение рисков 0,41; 95% ДИ от 0,32 до 0,53; n=; 29 РКИ) и частоту стула на 2-й день (среднее различие 0,80; 95% ДИ от 0,45 до 1,14; n=; 20 РКИ) [24].

Подводя итоги исследований, посвященных возможности добавления к терапии острой диареи про-биотиков, содержащих штамм L. rhamnosus GG, можно сделать вывод, что использование данного пробио-тика оправдано и целесообразно, особенно в странах Европы. В то же время необходимы исследования, посвященные дозозависимым эффектам пробио-тиков, а также их возможному сочетанию с другими видами пробиотических штаммов [20, 21, 23].

Lactobacillus rhamnosus GG для профилактики и лечения антибиотик-ассоциированных диарей

Диарея, возникшая на фоне приема антибиотиков, носит название антибиотик-ассоциированной диареи. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) критерием диагноза антибиотик-ассоциированной диареи является появление 3 эпизодов и более неоформленного стула в течение 24 ч, возникших на фоне приема антибактериальных препаратов и вплоть до 8-недельного периода после их отмены [25]. Распространенность заболевания, по данным различных исследований, колеблется от 4,3 до 80% в детской популяции, медиана заболеваемости составляет 22% [26]. Такой разброс в оценке заболеваемости происходит из-за того, что частота развития антибиотик-ассоции-рованной диареи у детей в значительной степени определяется возрастом ребенка, а также группой применяемого антибактериального препарата. В этиологической структуре антибиотик-ассоциированной

диареи у детей преобладает инфекция, вызванная Clostridium difficile, в некоторых исследованиях также была показана значительная доля вирусной этиологии. Кроме того, следует помнить о неинфекционной этиологии антибиотик-ассоциированной диареи [27]. Однако именно с инфекцией C. difficile ассоциировано развитие наиболее тяжелых случаев, вплоть до угрожающего жизни псевдомембранозного колита [28]. До х годов XX века C. difficile считался редким, но нормальным представителем кишечной микрофлоры. Однако в эпоху антибиотиков роль этого микроорганизма в патогенезе, частоте и тяжести заболеваний толстой кишки резко возросла [29].

Учитывая патогенез антибиотик-ассоциированной диареи, заключающийся в нарушении баланса между нормальной и условно-патогенной флорой коммен-сальной микробиоты кишечника, применение пробио-тиков в лечении и профилактике данной нозологии давно является объектом РКИ [30]. Наиболее широко применялись бактериальные штаммы L. rhamnosus GG, L. acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium sрp, Streptococcus sрp., и дрожжи S. boulardii. В большинстве РКИ показано четкое преимущество применения пробиотиков по сравнению с плацебо в профилактике антибиотик-ассоциированной диареи, причем наибольшую эффективность продемонстрировали штаммы LGG и S. boulardii [31].

В систематическом обзоре г. оценивали эффективность L. rhamnosus GG в профилактике анти-биотик-ассоциированной диареи. Было включено 6 плацебо-контролируемых РКИ. В 4 из 6 исследований показано, что добавление LGG по сравнению с плацебо значительно снизило риск заболевания у пациентов, получающих антибиотикотерапию [32]. По данным метаанализа г., посвященного оценке роли различных пробиотиков в профилактике анти-биотик-ассоциированной диареи у детей, использование L. rhamnosus GG снижает риск развития диареи на 71% [33]. В том же году в метаанализе, включившем 25 РКИ (n=), L. McFarland и соавт. также показали эффективность L. rhamnosus GG в отношении снижения частоты диареи (относительный риск — ОР 0,31; 95% ДИ от 0,13 до 0,72; р=0,) [34].

В рамках систематического обзора от г. было проанализировано 12 РКИ с участием пациентов (как взрослых, так и детей) [35]. Применение LGG у пациентов, получавших лечение антибиотиками, позволило снизить риск развития антибиотик-ассоциированной диареи по сравнению с плацебо или отсутствием дополнительного лечения с 22,4% до 12,3% (11 РКИ; n=; ОР 0,49; 95% ДИ от 0,29 до 0,83). При раздельном анализе данных, полученных у детей и у взрослых, оказалось, что различия между пробиотиком и плацебо были достоверными лишь у детей — риск снижался с 23 до 9,6% (5 РКИ; n=; ОР 0,48; 95% ДИ от 0,26 до 0,89). Положительный эффект от назначения пробиотика выяв-

лялся независимо от причины, по которой назначали пробиотик, в том числе и при эрадикации H. pylori [35]. Кроме того, положительный эффект применения L. rhamnosus GG для профилактики анти-биотик-ассоциированной диареи был подтвержден в ряде последующих метаанализов, объединяющих РКИ детской популяции [36, 37]. В одном из них получены предварительные данные возможного дозозависимого эффекта L. rhamnosus GG [37].

Согласно заключению от г. рабочей группы по пробиотикам и пребиотикам Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутри-циологов (ESPGHAN), при наличии у пациентов факторов риска развития антибиотик-ассоцииро-ванной диареи, а именно:

- эпизод диареи на фоне предшествующего приема антибиотиков;

- применение определенного класса антимикробных препаратов;

- длительность антимикробной терапии;

- госпитализация и др. эксперты рекомендуют применять L. rhamnosus (средний уровень доказательства, строгая рекомендация) и S. boulardii (средний уровень доказательства, строгая рекомендация). По другим про-биотическим штаммам в настоящее время полностью согласованное мнение специалистов отсутствует [38].

В новом Кокрановском обзоре, опубликованном в г., объединены данные 33 РКИ с участием детей. Эксперты установили, что распространенность антибиотик-ассоциированной диареи при приеме пробиотика была ниже и составила 8% (у из детей) по сравнению с 19% (у из ) в контрольной группе, демонстрируя умеренное снижение распространенности. Среди различных исследованных пробиотиков наиболее эффективными для профилактики диареи у детей, получающих антибиотики, являются L. rhamnosus или S. boulardii в количестве от 5 до 40 млрд КОЕ/сут [39].

Таким образом, данные большого числа двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, полученные на большой выборке детского населения, позволяют рекомендовать пробиотический штамм L. rhamnosus GG для профилактики антибиотик-ассо-циированной диареи у детей. В заключение следует напомнить о важной работе, опубликованной еще в г. и посвященной факторам риска развития этого заболевания у детей [40]. Заболеваемость анти-биотик-ассоциированной диареи была значительно выше у детей младше 2 лет (61 из , или 18%), чем у детей старше 2 лет (10 из , или 3%; р<0,). В группе детей старше 2 лет наиболее высокая заболеваемость наблюдалась у самых младших (от 2 до 7 лет; 9 из , или 4%), чем у старших (>7 лет; 1 из 61, или 2%), но разница не была значительной. Скорость развития антибиотик-ассоциированной диареи значительно отличались (р=0,) в зависимости от группы назначаемого антибактериаль-

ного препарата [40]. Подобные эпидемиологические исследования в сочетании с приведенными выше данными метаанализов и РКИ определяют группы риска развития антибиотик-ассоциированной диареи, у которых назначение пробиотиков может быть рассмотрено в первую очередь.

Lactobacillus rhamnosus GG для профилактики нозокомиальной диареи

Инфекции, развивающиеся после 48 ч от госпитализации, обычно считаются нозокомиальными. У детей наиболее частой нозокомиальной инфекцией является гастроэнтерит, чаще всего ротавирусной этиологии [41].

В г. H. Szajewska и соавт. [42] опубликовали метаанализ, в котором проанализировали данные 3 РКИ о применении L. rhamnosus GG у детей с нозо-комиальной диареей. В метаанализ были включены в общей сложности ребенка. По сравнению с плацебо назначение LGG в период пребывания в стационаре было связано со статистически значимым снижением частоты диареи (2 РКИ; n=; ОР 0,37; 95% ДИ от 0,23 до 0,59) и симптоматического ротави-русного гастроэнтерита (3 РКИ; n=; ОР 0,49; 95% ДИ от 0,28 до 0,86). Не было выявлено существенной

разницы между группами LGG и контрольными группами по частоте выявления бессимптомной ротави-русной инфекции, длительности пребывания больных в стационаре и длительности диареи [42].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Lactobacillus rhamnosus GG при терапии персистирующей диареи

Для оценки эффективности добавления LGG к терапии персистирующей диареи было проведено единственное РКИ [43]. ВОЗ определяет персистиру-ющую диарею как заболевание доказанной или предполагаемой инфекционной этиологии, которое продолжается 14 дней и более [44]. В исследование были включены пациентов, рандомизированных на 2 группы: получивших LGG и контрольной группы. Продолжительность диареи в группе детей, получивших пробиотик, была значительно меньше, чем в контрольной группе (5,3 и 9,2 дня соответственно) [43].

Lactobacillus rhamnosus GG для профилактики и лечения некротизирующего энтероколита новорожденных

Некротизирующий энтероколит — наиболее распространенная причина смерти (между 2-й и 8-й

Таблица. Lactobacillus rhamnosus GG: применение у недоношенных детей Table. Lactobacillus rhamnosus GG: use in preterm infants

Исследование, год

Популяция, дизайн исследования

Вмешательство

Результат

C. Dani и соавт., г. [48]

D. Chrzanowska-Lisze-wska и соавт., г. [49]

A. Kane и соавт., гг. [50]

S. Patel и соавт., г. [51]

Многоцентровое двойное слепое проспективное РКИ (я=/ детей в группе LGG/плацебо)

Двойное слепое пла-цебо-контролируемое РКИ (п=21/26 детей в группе LGG/ плацебо) Образцы стула на 7, 21 и й дни жизни

Ретроспективное обсервационное когортное исследование (п=/ детей в группе LGG/без LGG, у 78 развился НЭК)

Ретроспективное когортное исследование частоты возникновения НЭК > II стадии до и после (п=) внедрения пробиотика у недоношенных детей <35 нед

LGG КОЕ/сут в течение 7 дней с первого кормления. Вскармливание адаптированной молочной смесью/ донорским молоком/грудное вскармливание

LGG КОЕ/сут. Вскармливание адаптированной молочной смесью

LGG 2,5 до КОЕ/сут

LGG 2, КОЕ/сут

Частота некротизирующего энтероколита меньше в группе пробиотика, различия незначимы 1,4%, п=4 против 2,8%, п=8 (ОР 0,49; 95% ДИ от 0,15 до 1,61)

Быстрый рост лактоба-цилл в группе пробиотика на 7-й день (р=0,) и й день (р=0,), как и количество Еnterobacteriaceae во все дни исследования (р=0,; р=0,; р=0,) и Enterococcus spp. на й день (р=0,).

Добавка LGG была связана с более высоким риском некротического энтероколита (ОР 2,10; 95% ДИ от 1,25 до 3,54; р=0,)

Значительно более низкая частота возникновения НЭК > стадии II после внедрения про-биотика (17,4% против 9,0%, стандартизованное отношение шансов 0,19; 95% ДИ от 0,05 до 0,71; р=0,)

Примечание. РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; ДИ — доверительный интервал; ОР НЭК — некротизирующий энтероколит.

относительный риск;

неделями жизни) новорожденных, родившихся с экстремально низкой массой тела. Заболевание характерно для недоношенных, при этом в большинстве случаев развивается у детей с очень низкой массой тела при рождении (< г), хотя от 5 до 25% случаев приходится на доношенных новорожденных. Патогенез некротизирующего энтероколита связан с возникновением ишемии кишечника; среди факторов риска в том числе указывается предшествующее нарушение кишечного микробиома с увеличением количества микроорганизмов семейств Enterobacte-riaceae, Vibrionaceae и Pseudomonadaceae [45]. Исследования, изучающие превентивные возможности пробиотиков в отношении некротизирующего энтероколита, проводятся достаточно давно. В Кокра-новском метаанализе 24 РКИ прием энтеральных пробиотиков значительно снижал частоту развития тяжелой (стадия II или более) формы заболевания (типичный ОР 0,43; 95% ДИ от 0,33 до 0,56; 20 исследований; детей) и смертность (типичный ОР 0,65; 95% ДИ от 0,52 до 0,81; 17 исследований; младенцев) [46]. При этом положительный эффект зафиксирован в исследованиях пробиотиков, содержащих либо только лактобациллы, либо лактоба-циллы в комбинации с бифидобактериями [46]. Сходные результаты опубликованы в более позднем метаанализе [47] и обзоре [31], причем в последних авторы указывают на необходимость штамм-специфичного обоснования назначения пробиотика. Данные о некоторых исследованиях L. rhamnosus GG в профилактике некротизирующего энтероколита представлены в таблице.

Таким образом, данные исследований и метаана-лизов об эффективности применения пробиотиче-ского штамма L. rhamnosus GG у недоношенных детей с целью профилактики некротизирующего энтероколита противоречивы, вероятно, из-за неадекватности размеров выборки или отсутствия учета штаммоспе-цифичности в некоторых метаанализах [31].

Lactobacillus rhamnosus GG для терапии инфекции Helicobacter pylori

В ряде исследований при добавлении L. rham-nosus GG отмечались положительные эффекты в виде ускорения эрадикации H. pylori, а также снижения частоты ассоциированной с терапией диареи [52]. В единственном РКИ у детей применялся штамм Lactobacillus rhamnosus GG в добавлении к стандартной тройной эрадикационной схеме терапии. При этом не было зафиксировано различий по скорости эрадикации H. pylori, а также частоте возникновения побочных эффектов [53]. Частота развития антибиотик-ассоциированной диареи в группе LGG казалась более низкой, однако различий были статистически незначимыми (6 и 20% соответственно; ОР 0,3; 95% ДИ от 0,07 до 1,2) [53].

Lactobacillus rhamnosus GG в профилактике младенческих колик

Младенческие колики определены как эпизоды болезненного плача и беспокойства ребенка, которые занимают не менее 3 ч в день и возникают внезапно не реже 3 раз в неделю, вне зависимости от внешних провоцирующих причин. Частота возникновения младенческих колик достаточно высока, что может стать большой проблемой для ребенка и его семьи [54].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 30 детей первых 6 нед жизни с младенческими коликами [55]. В течение 4 нед группа детей получала плацебо, другая группа LGG в дозе 4, КОЕ/сут. Оценку продолжительности дневного плача проводили на основе дневников и отчетов родителей. При анализе дневников не было достоверных различий по продолжительности дневного плача между группами: в конце периода наблюдения она составляла мин в группе пробиотика и мин в группе плацебо (p=0,99) [55]. Второе исследование было основано на вторичном анализе данных из предшествующего испытания, в котором проводилось раннее добавление LGG в течение первых 6 мес жизни у детей. Никаких различий между группами детей по частоте возникновения кишечных колик выявлено не было [56].

Lactobacillus rhamnosus GG у детей с синдромом раздраженного кишечника и функциональной абдоминальной болью

Среди детей во всем мире функциональная абдоминальная боль имеет одинаковую распространенность и колеблется в пределах 10—12%, составляя от 6 до 14% для синдрома раздраженного кишечника [57]. В настоящее время нет четкого понимания патогенеза данных состояний. Среди многих других факторов рассматривается нарушение состава кишечной микробиоты, что было подтверждено рядом работ [58]. В метаанализе A. Horvath и соавт. () [59] объединены 3 РКИ, в которых LGG использовали в качестве терапии синдрома раздраженного кишечника (n=; ОР 1,31, 95% ДИ от 1,08 до 1,59; NNT* 7, 95% ДИ от 4 до 22) и функциональной абдоминальной боли (n=; ОР 1,70, 95% ДИ от 1,27 до 2,27; NNT 4, 95% ДИ от 3 до 8). Использование L. rhamnosus GG умеренно повышало эффективность лечения, особенно у детей с синдромом раздраженного кишечника. Применение L. rhamnosus GG в составе терапии этого заболевания также предлагается в некоторых действующих алгоритмах [57].

* Numer needet to treat — число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного.

Lactobacillus rhamnosus GG при некоторых других заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Обзоры и исследования, посвященные применению пробиотиков при лечении и профилактике некоторых других функциональных желудочно-кишечных расстройств, показали лучший эффект других пробиотических штаммов по сравнению с LGG [31, 60]. У детей с воспалительными заболеваниями кишечника и язвенным колитом не проводилось достаточного количества исследований с использованием LGG, поэтому в настоящее время нет четких рекомендаций в отношении добавления этого пробиотика с целью достижения ремиссии.

Заключение

Применение Lactobacillus rhamnosus GG в лечении и профилактике патологии желудочно-кишечного тракта у детей оправдано его иммунологическими и антимикробными свойствами. В отношении некоторых заболеваний — острого гастроэнтерита, анти-биотик-ассоциированной диареи — за время исследования накоплена внушительная база данных, подтверждающая эффективность пробиотика как в лечении, так и при профилактическом назначении. В отношении же других нозологий на настоящий момент не проведено достаточного количества исследований, позволяющих прийти к единому мнению. Тем не менее существуют и положительные резуль-

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Jandhyala S.M. Role of the normal gut microbiota. World J Gastroenterol ; 21(29): DOI: /wjg.v i

2. Pickard J.M., Zeng M.Y., Caruso R., Nùnez G. Gut micro-biota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol Rev ; (1): 70— DOI: /imr

3. World Gastroenterology Organization practice guideline: Probi-otics and prebiotics. Arab J of Gastroenterol ; 10(1): 33—

4. Doron S., Snydman D.R., Gorbach S.L. Lactobacillus GG: Bacteriology and Clinical Applications. Gastroenterol Clin North Am ; 34(3): DOI: /j. gtc

5. funduszeue.info

6. http://www funduszeue.info?fid=22&index=5

7. Goldin B.R., Gorbach S.L., Saxelin M., Barakat S., Gualtieri L., Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. Dig Dis Sci ; 37 (1): DOI: /bf

8. Capurso L. Thirty Years of Lactobacillus rhamnosus GG. J Clin Gastroenterol ; DOI: / mcg

9. Segers M.E., Lebeer S. Towards a better understanding of Lactobacillus rhamnosus GG — host interactions. Microb Cell Fact ; 13(Suppl 1): 7. DOI: /s1-s7

Vélez, M.P., Petrova M.I., Lebeer S., Verhoeven T.L.A., Claes I., Lambrichts I., De Keersmaecker S.C.J. Characterization of MabA, a modulator of Lactobacillus rhamno-sus GG adhesion and biofilm formation. FEMS Immunol

таты исследований Ь. rhamnosus 00 в профилактике некротизирующего энтероколита, синдрома раздраженного кишечника. Однако это не позволяет рекомендовать регулярное применение пробио-тиков в составе терапии этих заболеваний. В представленных работах не описаны побочные эффекты терапии с применением Ь. rhamnosus 00, поэтому дальнейшее проведение РКИ возможно и необходимо для формирования единого мнения по включению пробиотиков в клинические рекомендации.

В России представлен пробиотик Аципол Малыш («SINCROFARM 8Х.», Испания), который содержит комбинацию лактобактерий Ь. ^ат-nosus АТСС в дозе КОЕ и бифидо-бактерий В. ¡ощит СЕСТ в дозе КОЕ, которая использовалась в некоторых из описанных выше исследований. Состав Аципол Малыш (БАД в каплях для новорожденных, представлен на российском рынке) отличается максимальным содержанием (1,5 млрд КОЕ) бактерий среди пробио-тиков. Разрешение к применению у детей с первых дней жизни позволяет с рождения назначать штамм Ь. rhamnosus 00 в целях профилактики и лечения заболеваний, для которых доказана его эффективность. Форма выпуска в виде капель со специальной насадкой-дозатором делает удобным применение у младенцев, а отсутствие в составе лактозы дает возможность применения у детей, страдающих различными формами лактазной недостаточности.

Med Microbiol ; 59(3): DOI: /jxx

Lu R., Fasano S., Madayiputhiya N., Morin N.P., Nataro J., Fasano A. Isolation, Identification, and Characterization of Small Bioactive Peptides From Lactobacillus GG Conditional Media That Exert Both Anti-Gram-negative and Gram-positive Bactericidal Activity. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; 49(1): DOI: /mpg.0bed1e

Wang Y, Liu L., Moore D.J, Shen X., Peek R.M., Acra S.A., et al. A LGG-derived protein promotes IgA production through up-regulation of APRIL expression in intestinal epithelial cells. Mucosal Immunol ; DOI: /mi

Li N., Russell W.M., Douglas-Escobar M., Hauser N., Lopez, M., Neu J. Live and heat-killed Lactobacillus rhamnosus GG: effects on proinflammatory and anti-inflammatory cytokines/ chemokines in gastrostomy-fed infant rats. Pediatr Res ; 66(2): DOI: /PDR.0beaabd4f

Savijoki K., Lietz,e'n N., Kankainen M., Alatossava T., Kosken-niemi K., Varmanen P., Nyman T.A. Comparative Pro-teome Cataloging of Lactobacillus rhamnosus Strains GG and Lc J Proteome Res ; 10 (8): DOI: /pr

Donato K.A., Gareau M.G., Wang Y.J.J., Sherman P.M. Lac-tobacillus rhamnosus GG attenuates interferon- and tumour necrosis factor-induced barrier dysfunction and pro-inflammatory signalling. Microbiol ; (11): DOI: /mic

funduszeue.info Актуальна на

Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D., Lo Vecchio A., Shamir R., Szajewska H. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition / European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update J Pediatr Gastroenterol Nutr ;

Guandalini S., Pensabene L., Zikri M.A., Dias J.A., Casa-li L.G., Hoekstra H. et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicenter European trial. J Pediatr Gastroenterol Nutr ;

Huang J., Bousvaros A., Lee J., Diaz A., Davidson E.J. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children, a meta-analysis. Dig Dis Sci ; 47(11):

Guarino A., Guandalini S., Lo Vecchio A. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. J Clin Gastroenterol ; 49(Suppl. 1): DOI: /MCG

Vandenplas Y. Probiotics and prebiotics in infectious gastroenteritis. Best Pract Res Clin Gastroenterol ; 30(1): DOI: /funduszeue.info

Schnadower D., Tarr P.I., Casper T.C., Gorelick M.H., Dean J.M., O'Connell K.J. et al. Lactobacillus rhamnosus GG versus placebo for acute gastroenteritis in children. N Engl J Med ; DOI: /NEJMoa

Szajewska H., Kolodziej M., Gieruszczak-Bialek D., Skorka A., Ruszczynski M., Shamir R. Systematic review with meta-anal-ysis: Lactobacillus rhamnosus GG for treating acute gastroenteritis in children - a update. Aliment Pharmacol Ther ; DOI: /apt

Allen S.J., Martinez E.G., Gregorio G.V., Dans L.F. Probi-otics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev , Issue Art. No.: CD DOI: /CDpub3

World Health Organization. WHO definition of diarrhea. Accessed on November Available from: http://www. funduszeue.info

McFarland L.V., Ozen M., Dinleyici E.C., Goh S. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol ; 22(11): DOI: /funduszeue.info

Захарова И.Н., Бережная И.В., Сугян Н.Г. Антибио-тик-ассоциированные диареи у детей: что нового? Медицинский совет ; [Zakharova I.N., Berezgnaya I.V., Sugyan N.G. Antibiotic-associated diarrhea in children: what is new? Meditsinskii sovet ; (in Russ.)]

Hurley B.W., Nguyen C.C. The spectrum of pseudomembra-nous enterocolitis and antibiotic-associated diarrhea. Arch Intern Med ;

Cz,epiel J., Drozdz M., Pituch H., Kuijper E.J., Perucki W., Mielimonka A. et al. Clostridium difficile infection: review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis ; 38(7): DOI: /s

Vanderhoof J.A., Whitney D.B., Antonson D.L., Hanner T.L., Lupo J.V., Young R.J. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children. J Pediatr ; (5):

Perceval C., Szajewska H., Indrio F., Weizman Z., Vanden-plas Y. Prophylactic use of probiotics for gastrointestinal disorders in children. Lancet Child Adolesc Health ; S(19): DOI: /s(19)

Hawrelak J.A., Whitten D.L., Myers S.P. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic-associated diarrhoea: a systematic review. Digestion ;

Johnston B.C., Supina A.L., Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ ; (4):

McFarland L.V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. ;

Szajewska H., Kolodz,iejM. Systematic review with meta-anal-ysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther ; 42(10): DOI: / apt

Goldenberg J.Z., Lytvyn L, Steurich J., Parkin P., Mahant S., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev ; CD DOI: /CDpub4

Blaabjerg S., Artzi D.M., Aabenhus R. Probiotics for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in outpatients-a systematic review and meta-analysis. Antibiotics ; 6(4). pii: E DOI: /antibiotics

Szajewska H., Canani R.B., Guarino A., Hojsak I., Indrio F., Kolacek S. et al. ESPGHAN Working Group for Probiotics Prebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; 62(3): DOI: /MPG

Guo Q., Goldenberg J.Z., Humphrey C., El Dib R., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev ; 4: CD DOI: /CDpub5

Turck D, Bernet J.P., Marx J., Kempf H., Giard P., Walbaum O. et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr ;

Guarino A., Albano F., Ashkenazi S., Gendrel D., Hoekstra J.H., Shamir R., Szajewska H. European Society for Paedi-atric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition European Society for Paediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; 46(Suppl. 2): DOI: /MPG.0bef7b16

Szajewska H., Wanke M., Patro B. Meta-analysis: the effects of Lactobacillus rhamnosus GG supplementation for the prevention of healthcare-associated diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther ; 34(9): DOI: /jx

Basu S., Chatterjee M., Ganguly S., Chandra P.K. Effect of lac-tobacillus rhamnosus GG in persistent diarrhea in Indian children. J Clin Gastroenterol ; 41(8): DOI: /mcgea

Persistent diarrhoea in children in developing countries: memorandum from a WHO Meeting. Bull World Health Organization ; 66(6):

Fundora J.B., Guha P., Shores D.R., Pammi M., Mahesh-wari A. Intestinal dysbiosis and necrotizing enterocolitis: assessment for causality using Bradford Hill criteria. Pediatr Res DOI: /s

Alfaleh K., Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants (review). Cochrane Database Syst Rev ; Issue 4. Art. No.: CD DOI: /CDpub4

Van den Akker C.H.P., van Goudoever J.B., Szajewska H., Embleton N.D., Hojsak I., Reid D., Shamir R. Probiotics for Preterm Infants: A Strain-Specific Systematic Review and Network Meta-analysis. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; 67 (1): DOI: /mpg

Dani C., Biadaioli R., Bertini G., Martelli E., Rubaltel-li F.F. Probiotics Feeding in Prevention of Urinary Tract Infection, Bacterial Sepsis and Necrotizing Enterocolitis

in Preterm Infants. Neonatol ; 82(2); DOI: /

Chrzanowska-Liszewska D., Seliga-Siwecka J., Kornacka M.K. The effect of Lactobacillus rhamnosus GG supplemented enteral feeding on the microbiotic flora of preterm infants-double blinded randomized control trial. Early Hum Dev ; 88(1): DOI: /funduszeue.infomdev

Kane A.F., Bhatia A.D., Denning P.W., Shane A.L., Pa-tel R.M. Routine Supplementation of Lactobacillus rhamnosus GG and Risk of Necrotizing Enterocolitis in \fery Low Birth Weight Infants. J Pediatrics ; DOI: /funduszeue.info

Patel S., Chaudhari M., Kadam S., Rao S., Patole S. Standardized feeding and probiotic supplementation for reducing nec-rotizing enterocolitis in preterm infants in a resource limited set up. Eur J Clin Nutr ; 72(2): DOI: / s

Fang H.R., Zhang G.Q., Cheng J.Y., Li Z.Y. Efficacy of Lac-tobacillus-supplemented triple therapy for Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Pediatr ; DOI: / sz

Szajewska H., Albrecht P., Topczewska-Cabanek A. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial: effect of lactoba-cillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr ; DOI: /MPG. 0bee

Поступила: G

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Benninga M.A., Faure C., Hyman P.E., St James Roberts I., Schechter N.L., Nurko S. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterol ; DOI: /funduszeue.info

Partty A., Lehtonen L., Kalliomaki M., Salminen S., Isolau-ri E. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG therapy and microbiological programming in infantile colic: a randomized, controlled trial. Pediatr Res ; 78(4): DOI: /pr

Cabana M.D., McKean M., Beck A.L., Flaherman V. Pilot analysis of early LGG for infant colic prevention. JPGN ; DOI: /MPG

Korterink J., Devanarayana N.M., Rajindrajith S., Vlieger A., Benninga M.A. Childhood functional abdominal pain: mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol ; 12(3): DOI: /nrgastro

Liu H.N., Wu H, Chen Y.Z., Chen Y.J, Shen X.Z., Liu T.T. Altered molecular signature of intestinal microbiota in irritable bowel syndrome patients compared with healthy controls: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis ; 49(4): DOI: /funduszeue.info

Horvath A., Dziechciarz P., funduszeue.infoa H. Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood. Aliment Pharmacol Ther ; 33(12): DOI: /jx

Hojsak I. Probiotics in Functional Gastrointestinal Disorders. Adv Exp Med Biol ; DOI: /__

Received on:

Конфликт интересов:

Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest and financial support, which should be reported.