kaynağı değiştir]
INFECTIOUS DISEASE
MMÜNOLOJ –BÖLÜM K
KOMPLEMAN
Gene Mayer, Ph.D
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina
Çeviri:
Doç. Dr. Erkan Yula
zmir, Katip Çelebi Üniversitesi, Tp Fakültesi, Tbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dal
ENGLISH
FRANCAIS
SHQIP
ESPANOL
PORTUGUES
Let us know what you think
FEEDBACK
SEARCH
ÖRENM HEDEFLER
Kompleman aktivasyonun farkl yollarnn anlalmas
Kompleman aktivasyonunun enzimatik ve non-enzimatik mekanizmalar
Kompleman aktivasyon ürünlerinin biyolojik özellikleri
Kompleman sisteminin konak direnci, enflamasyon ve zedelenmedeki önemi
Kompleman aktivasyonunu ve ürünlerini düzenleyen mekanizmalarn anlalmas
Jules Bordet (), discoverer of complement National Library of Medicine
ekil 1
Komplena aktivasyon yollar
KOMPLEMAN VE FONKSYONLARI
Geçmite kompleman terimi (C), bakteriyi parçalayabilen sya duayarl (serum 56 C’de 30 dk bekletilildiinde aktivitesi yok/inaktive olmaktadr) serum bileenini adlandrmak için kullanlmtr. Bununla birlikte komplemann imdi konak immün sistemine baka yollarlada katkda bulunduu bilinmektedir. Kompleman, fagositozu güçlendirmek için bakteriyi opsonize edebilir, polimorfonükleer hücreler (PMN) ve makrofajlarnda içinde bulunduu çok çeitli hücreyi toplayp aktive edebilir, antikor cevabnn düzenlenmesine katlabilir ve immün komplekslerin ve apoptotik hücrelerin temizlenmesine destek olabilirler. Komplemann ayn zamanda konaa zararl etkileride bulunmaktadr; enflamasyonu ve doku zedelenmesine katkda bulununabilir ve anaflaksiyi tetikleyebilir.
Kompleman sistemi, serumda aralarnda hepatosit, makrofaj ve barsak epitel hücrelerininde bulunduu çok çeitli hücreler tarafndan üretilen 20’nin üzerinde proteinden olumaktadr (Tablo 1). Bir ksm kompleman proteini immüngloblulinleri veya hücre membran bileenlerine balanmaktadr. Dierleri proenzim tabiatndadr ve aktive edildiklerinde bir veya daha fazla kompleman proteinlerini oluturmak üzere parçalanmaktadrlar. Birtakm kompleman proteinleri parçalandklarnda hücreleri aktive eden, vasküler permiabiliteyi artran veya bakteriyi opsonize eden kompleman parçalarn oluturmaktadr.
Tablo 1. Kompleman sistemi proteinleri | |||
Klasik Yol | Lektin Yolu | Alternatif Yol | Litik Yol |
Aktivasyon Proteinleri:
Kontrol Proteinleri:C1-INH, C4-BP
| Mannan balayan protein (MBP), mannan-ilikili serin proteaz (MASP, MASP2) |
C3, B & D* faktörleri, Properdin (P)
I* ve H faktörleri, decay accelerating factor-bozulma hzlandrc faktör (DAF), Kompleman reseptör 1(CR1),vb. |
C5, C6, C7, C8, C9
Protein S |
Alt çizili kompleman bileenleri aktive edildiklerinde enzimatik aktivite kazanrlar. |
KOMPLEMAN AKTVASYON YOLLARI
MOVIE
Complement Activation and Biological Functions
High Resolution Quicktime
Low Resolution Quicktime
© Scott R. Barnum, University of Alabama, Birmingham, Ala., USA and The MicrobeLibrary
CGAP
More detailed complement pathways from CGAP/Biocarta
Klasik Yol (ekil 2)
C1 aktivasyonu
C1, çoklu alt birimi olan bir proteindir ve üç farkl protein (C1q, C1r ve C1s) içermektedir, antijen ile etkileime geçmi olan IgG ve IgM’in Fc bölgesine balanrlar. C1, antijen ile kompleks oluturmam bir antikora balanmaz ve balanma ilemi kalsiyum ve magnezyum iyonlar gerektirir. (Not: baz durumlarda C1 agrege olmu immünglobüline (örnein agrege IgG) veya antikor yokluunda dahi belirli patojenlerin yüzeyine balanabilir). C1’in antikora C1q ile balanmasda skca sabitlenmesinden önce C1q en az iki antikor molekülü arasnda çapraz balant kurmaldr. C1q’nun balanmas C1r’nin aktivasyonuna yol açar ve bu srayla C1s’i aktive eder. Sonuçta aktive edilmi “C1qrs”oluur ve bu enzim C4’ü, C4a veC4b olmak üzere iki parçaya ayrr.C4 ve C2 aktivasyonu (C3 konvertaz üretimi)
C4b parças membrana balanr ve C4a parças ise mikroçevreye serbest braklr. Aktive edilmi “C1qrs” ayn zamanda C2’yi C2a ve C2b parçalarna bölmektedir. C2a, C4b ile birlikte olan membrana balanr ve C2b mikroçevreye serbest braklr. Sonuçta oluan C4bC2a kompleksi bir C3 konvertaz enzimidir ve C3’ü, C3a ve C3b fragmanlarna ayracaktr.C3 aktivasyonu (C5 konvertaz üretimi)
C3b molekülü, C4b ve C2a ile ilikili mebrana balanr ve C3a mikroçevreye salnr. Oluan C4bC2aC3b kompleksi bir C5 konvertaz enzimidir. C5 konvertazn oluumu ile klasik yol sonlanm olmaktadr.Klasik yolun birçok ürününün, konak defansna katklarda bulunan kuvvetli biyolojik aktiviteleri vardr. Ancak bu ürünlerin bazlar, eer kontrolsüz bir ekilde üretilmise konaa zaral etkileri de bulunabilmektedir. Tablo 2’de klasik yoldaki komponentlerin biyolojik aktiviteleri özetlenmitir.
Tablo 2. Klasik yol ürünlerinin biyolojik aktivitieleri | |
Bileen | Biyolojik aktivitie |
C2b | Prokinin; Ödeme neden olan kinin oluturmak üzere plazmin tarafndan bölünmektedir. |
C3a | Anafilotoksin; bazofil ve mast hücrelerini aktive ederek degranülasyona neden olur ve anaflaksiye yol açabilen vasküler permiabilete artna ve düz kaz hücrelerinin kontraksiyonuna yol açar. |
C3b | Opsonin; kompleman reseptörlerine balanarak fagositozu güçlendirir. |
C4a | Anafilotoksin (C3a’dan daha zayf etki) |
C4b | Opsonin; kompleman reseptörlerine balanarak fagositozu güçlendirir. |
Klasik yol düzenlenmemesi durumunda sürekli devam eden bir C2b, C3a ve C4a üretimi olacaktr. Bu nedenle klasik yolun aktivitesinin kontrol edildiii baz yollar mevcuttur. Tablo 3’te bu düzenlenme yollar özetlenmitir.
Table 3. Klasik yolun kontrolü | |
Bileen | Düzenleme |
Hepsi | C1-INH; C1q’dan C1r ve C1s’i ayrr. |
C3a | C3a inaktivatör (C3a-INA; Karboksipeptidaz B); C3a’y inaktive eder. |
C3b | H ve I Faktörleri; Factor H, Factor I ile C3b’nin yklmasn kolaylatrr. |
C4a | C3-INA |
C4b | C4 balayan protein(C4-BP) ve Faktör I; C4-BP, Factor I ile C4b’nin yklmasn kolaylatrr. C4-BP ayn zamanda C2a’nn C4b ile ilikisini korur ve böylece C3 konvertaz oluumunu engeller. |
Klasik yolun düzenlenmesinde C1-INH’in önemi, bu inhibitörün eksik olduu kiilerde gösterilmitir. C1-INH eksiklii herediter anjioödem geliimi ile ilikilidir.
B
Klasik yolda C5 konvertaz üretimi
C
Klasik yol ile C3’ün aktivasyonu
ekil 2
Lektin Yolu
Lektin yolu (ekil 3) klasik yol ile çok yakndan ilikilidir. Bu yol, mannoz-balayan lektin (MBL)’nin mannoz içeren polisakkarit (mannan) tayan bakteriyel yüzeylere balanmas ile balatlmaktadr. MBL’nin patojene balanmas iki serin proteaz olan MASP-1 ve MASP-2’nin (MBL-associated serine proteases) etkileime girmeine yol açmaktadr. MASP-1 ve MASP-2 srasyla C1r ve C1s’e benzemektedir, MBL ise C1q’ya benzemektedir. MBL/MASP-1/MASP-2, üçlü-moleküler kompleksin oluumu, MASP’larn aktivasyonuna ve C4’ün C4a ve C4b’e olan sonraki krlmalarna neden olmaktadr. C4b membrana balanrken C4a mikroçevreye serbest braklmaktadr. Aktive MASP’lar ayn zamanda C2’yi C2a ve C2b’ye bölmektedir. C2a, C4b ile ilikili membrana balanr ve C2b mikroçevreye salnr. Oluan C4bC2a’ kompleksi bir C3 konvertazdr ve bu C3’ü C3a ve C3b’ye ykar. C3b, C4b ile ilikili membrana balanrken C3a mikro çevreye salnr. Bu sefer oluan ürün olan C4bC2aC3b, bir C5 konvertazdr. C5’in oluumu ile lektin yolu tamamlanm olur.
Lektin yolunun biyolojik aktivitesi ve düzenleyici protinleri klasik yol ile ayndr.
Alternatif Yol
Alternatif yol, C3’ün aktivasyonu ile balamaktadr ve normal bir serumda bulunan B ve D Faktörleri ve Mg++ katyonuna gereksinim duymaktadr.
C3b ilmik oluumunun büyütülmesi (ekil 4)
Serumda C3i üretmek için C3’ün spontan hidrolizi düük düzeydedir. Faktör B, C3i’ye balanr ve Faktör B’yi Bb’ ye parçalayacak olan Faktör D için duyarl hale gelir. C3iBb kompleksi C3 konvertaz olarak ilev görür ve C3’ü C3a ve C3b’ye parçalar. C3b birkez olutuunda Faktör B onu balar ve Faktör D tarafndan parçalanmaya yatkn hale gelir. Oluan C3bBb kompleksi de bir C3 konvertazdr ve daha fazla C3b üretmeye devam edecektir. Eer bu ilem kontrol edilmezse serumdaki tüm C3’ler tükenecektir. Bu nedenle C3b’nin spontan üretimi sk bir eklide kontrol edilmektedir.
ekil 6 Cr1 ile aktif C3’ün düzenlenmesi
ekil 7 C3 konvertazn dengelenmesi
ekil 8
Alternatif yolun stabilize edilmi C5 konvertaz
Amplifikasyon ilmiinin kontrolu (ekil 5 ve 6)
Spontan olarak üretilen C3b otolog konak membranlarna balanr, DAF (decay accelerating factor) ile etkileime girer ve DAF, Faktör B ile C3b ilikisini engellemektedir bu sebeple ek C3 konvertaz oluumu engellenir. Ek olarak DAF zaten olumu olan C3 konvertazdaki Bb’nin C3b’den ayrlmasn hzlandrr doalaysyla ek C3b üretimi durur. Baz hücreler kompleman reseptör 1 (CR1)’e sahiptir. C3b’nin CR1’e balanmas Faktör I tarafndan C3b’nin enzimatik parçalanmasn kolaylatrr. Ek olarak C3 konvertazn (C3bBb) CR1’e balanmas kompleksten Bb’yi ayrr. Bu nedenle, kompleman reseptörüne sahip hücrelerde CR1 ayn zamanda amplifikasyon ilmiinin kontrolünde rol oynar. Sonuç olarak Faktör H hücredeki veya sv fazdaki C3b’ye balanabilir ve Faktör I tarafndan C3b’nin enzimatik parçalanmasn kolaylatrr. Böylece amplifikasyon ilmii, C3 konvertaz oluumunun engellenmesi, C3 konvertazn ayrlmas veya C3b’nin enzimatik ykm ile kontrol edilir. Amplifikasyon ilmiinin kontrölünün önemi genetik olarak Faktör H veya I eksiklii olan hastalarda gösterilmitir. Bu hastalarda C3 yetmezlii bulunmaktadr ve baz enfeksiyonlara kar artm duyarllklar vardr.
C konvertazn aktivatör yüzeyler tarafndan stabilizasyonu (ekil 7)
Alternatif yolun uygun bir aktivatörü balandnda C3b, C3 konvertaz (C3bBb) üretmek için Faktör D tarafndan enzimatik olarak parçalanan Faktör B’yi balar. Fakat, C3b Faktör I tarafndan parçalanmaya dirençlidir ve C3 hzlca degrade olmaz çünkü aktivatör yüzeyi ile stabilize edilmitir. Kompleks ilaveten C3bBb balayan properdin ile stabilize edilmitir. Alternatif yolun aktivatörleri patojenlerin yüzey bileenleridir ve Gram negatif bakterinin lipopolisakkariti ve baz bakteri ve mantarlarn hücre duvarn içerir. Böylece C3b aktivatör bir yüzeye balandnda C3 konvertaz stabil ekilde kalr ve C3’ün parçalanmasyla ek C3a ve C3b üretmeye devam eder.C5 konvertaz oluumu (ekil 10)
Aktivatör yüzeydeki stabilize C3 konvertaz tarafndan üretilen baz C3b’ler C3bBbC3b kompleksi oluturmak üzere C3bBb ile ilikiye girer. Bu alternatif yolun C5 konvertazdr. C5 konvertazn oluumu alternatif yolun sonudur. Alternatif yol birçok gram negatif (önemli derecede Neisseria meningitidis ve N. gonorrhoea), baz Gram pozitif bakteri ve virüs ve parazitler ile aktive edilebilir ve organizmann lizisi ile sonuçlanr. Böylece antikor cevab olumadan önce komplemann alternatif yolunun aktivasyonu ile baz patojenlere kar korunma salanm olmaktadr. C3 yetmezlii bu organizmalara kar artm duyarllkla sonuçlanmaktadr. Alternatif yol daha ilkel bir yol gibi görünmekte ve klasik ve lektin yollar muhtamelen alternatif yoldan gelimitir.
Alternatif yolun enfeksiyona kar antikor katlm olmakszn non-spesifik bir direnç yolu olduunu unutmaynz ve böylece bir çok enfeksiyöz etkene kar birinci savunma hatt içerisinde yer almaktadr.
Birçok gram negatif ve baz gram pozitif bakteriler, baz virüsler, parazitler, heterolog krmz kan hücreleri, agrege olmu immünoglobülinler (özellikle IgA) ve baz dier proteinler (örnein proteazlar, phtlama yolu ürünleri) alternatif yolu aktive edebilir. Bir protein olan kobra venom faktörü (CVF)’nün bu yolu aktive etii geniçe aratrlmtr.
Membran Atak (Litik) Yola (ekil 9)
Klasik (C4b2a3b), lektin (C4b2a3b) veya alternatif (C3bBb3b) yolun C5 konvertaz C5’i C5a ve C5b’ye parçalar. C5a sv fazda kalmaya devam eder ve C5b hzlca C6 ve C7 ile ilikiye girer ve membrana eklenir. Sonra C8 balanr ve birçok C9 molekülü üzerine balanr. C9 moleküller membranda bir delik oluturur ve hücresel içerik szar ve lizis meydana gelir. Lizis enzimatik yolla olumamakta memebrann fiziksel zedelnmesi sonucu olumaktadr. C5bC6C7C8C9 kompleksi membran atak kompleksi (MAC) olarak adlandrlmaktadr.
Litik yolda oluan C5a’nn birçok potent biyolojik aktivitesi bulunmaktadr. En potent anaflotoksindir. Ek olarak nötrofilleri için kemotaktik faktördür ve solunumsal patlamay uyarr ve makrofajlar tarafndan inflomatuvar sitokin yapmn uyarr. Aktivitesi karboksipeptidaz B (C3-INA) ile inaktive edilerek kontrol edilir.
Baz C5b67 kompleksi membrandan ayrlabilir ve sv faza geçer. Eer bu gerçekleirse yakndaki hücreye balanarak onlarn da lizisine neden olur. Olaya katlmayan hücrenin zedelenmeden korunmas Protein S (vitronektin) ile olmaktadr. Protein S çözünür haldeki C5b67’yi balar ve dier hücrelere balanmasn önler.
KOMPLEMAN AKTVASYONUNUN BYOLOJK AKTF ÜRÜNLER
Komplemann aktivasyonu direnç, anaflaksi ve enflamasyona katk salayan birçok biyolojik aktif molekülün üretimine yol açmaktadr.
Kinin üretimi
Klasik kompleman yolunun aktivasyonu ile üretilen C2b bir prokinindir ve plazmin ile enzimatik olarak deiiklie urayarak biyolojik olarak aktif hale geçer. Ar C2b üretimi C1 inhibitör (C1-INH) ile C2’nin aktivasyonu kstlanarak salanr. C1 inhibitör ayn zamanda serpin olarak da bilinir ve C1qrs kompleksinden C1rs’in yerini deitirir. (ekil 10). C1-INH’de genetik bir yetmezlik ar C2b üretimi ile sonuçlanr ve herediter anjionörotik ödeme neden olur. Bu durum C1-INH üretimini kolaylatran Danozol ile tedavi edilebilir veya -amino kaproik asit ile plazmin aktivitesi azaltlabilir.
ekil 11
Kompleman proteinleri mikroorganizmann yüzeyine balanr ve kompleman reseptörleri vastasyla fagositozu kolaylatrr.
ekil 12
C5a’nn biyolojik etkileri
Anaflotoksinler
C4a, C3a ve C5a (sras ile artan aktiviteleri ile) hepsi anaflotoksindir ve bazofil/mast hücre degradasyonuna ve düz kas kaslmalarna neden olurlar. Bu peptitlerin istenilmeyen etkileri karboksipepdidaz B B (C3a-INA) ile kontrol edilir.
Kemotaktik Faktörler
C5a ve MAC (C5b67) her ikiside kemotaktiktir. C5a ayn zamanda nötrofil, bazofil ve makrofajlarn potent bir aktivatörüdür ve vasküler endotelyal hücrelerdeki adhezyon moleküllerinin uyarlmasna neden olurlar (ekil 12).
Opsoninler
Mikroorganizma yüzeyindeki C3b ve C4b fagositik hücrenin üzerindeki kompleman reseptörüne (CR1) balanr ve fagositozu kolaylatrr (ekil 11).
Dier biyolojik aktif ürünler
C3’ün ykm ürünleri (iC3b, C3d ve C3e) ayn zamanda farkl hücrelerin farkl reseptörlerine balanrlar ve fonksiyonlarn ayarlarlar.
Özetle, kompleman sistemi hem özgül hemde doal direncin bir parçasdr ve birçok biyolojik ve patofiztolojik etkilere yol açan ürünlerdir (Tablo 4).
Birçok kompleman kompenentinin genetik eksiklii olduu bilinmektedir, fakat C3 eksiklii en ciddi ve ölümcül olandr. Kompleman eksiklikleri ayn zamanda immün kompleks hastalklarnda (örnein SLE) ve akut ve kronik bakteiyel, viral ve parazitik enfeksiyonlarda da meydana gelebilir.
Tablo 4. Kompleman aktivasyoun ürünlerinin etkileri ve kontrol faktörleri | |||
Parça | Aktivite | Etki | Kontrol Faktörü(s) |
C2a | Prokinin, sv birikimi | Ödem | C1-INH |
C3a | Bazofil ve mast hücre degranülasyonu; vasküler geçirgenlik art, düz kas kaslmas | Anaflaksi | C3a-INA |
C3b | Opsonin, fagosit aktivasyonu | Fagositoz | Faktör H ve I |
C4a | Bazofil ve mast hücre degranülasyonu; vasküler geçirgenlik art, düz kas kaslmas | Anaflaksi | C3a-INA |
C4b | Opsonin | Fagositoz | C4-BP ve Faktör I |
C5a | Bazofil ve mast hücre degranülasyonu; vasküler geçirgenlik art, düz kas kaslmas | Anaflaksi (en çok potent) | C3a-INA |
Kemotaksis, solunumsal patlamann uyarlmas, fagosit aktivasyonu, inflamatuvar sitokinlerin uyarlmas | Enflamasyon | ||
C5bC6C7 | Kemotaksis | Enflamasyon | Protein S (vitronektin) |
Dier membranlara balanma | Doku hasar |
Örenilenler
Kompleman sisteminin proteinleri
C3 aktivasyonunda fakl yollarn benzerleikleri ve darklllklar
Özgül ve doal immünitede farkl yollarn önemi
Özgül ve doal bakln güçlendirilmesinde farkl kompleman aktivasyon ürünlerinin rolleri
Tablo 5. Komplman yetmezlikleri ve hastalklar | ||
Yol/Bileen | Hastalk | Mekanizma |
Klasik yol | ||
C1INH | Herediter anjiyoödem | C2b (prokinin)’nin ar üretimi |
C1, C2, C4 | SLE’ yatknlk | mmün komplekslerin opsonizasyonu soluble kalmalarn kolaylatrr, eksiklii dokuda presipitasyonlarnda arts ve enflamasyona neden olur. |
Lektin yolu | ||
MBL | nfant ve immünosüpreselerde bakteriyel enfeksiyonlara duyarllk | Lektin yolunu balatmada yetersizlik |
Alternatif yol | ||
Faktör B veya D | Piyojenik bakteriyel enfeksiyonlara duyarllk | Etkin bakteri opsonizasyon eksiklii |
C3 | Bakteriyel enfeksiyonlara duyarllk | Opsonizasyon eksiklii ve membran atak yolunun kullanma yetersizlii |
C5, C6, C7 C8, ve C9 | Gram negatif bakteriyel enfeksiyonlara duyarllk | Gram negatif bakterinin d membranna saldda yetersizlik |
Properdin (X’e bal) | Meningokokal menejite duyarllk | Bakteri opsoznizasyon eksiklii |
Faktör H veya I | C3 eksklii ve bakteriyel enfeksiyonlara duyarllk | C3’ün alternatif yol ile kontrolsüz aktivasyonu C3’ün tükenmesi ile sonuçlanr |
Mikrobiyoloji ve mmünoloji On-line, MMÜNOLOJ Bölümüne Dönünüz
This page last changed on Monday, March 21,
Page maintained byRichard Hunt
çamaşır makinesi ses çıkarması topuz modelleri kapalı huawei hoparlör cızırtı hususi otomobil fiat doblo kurbağalıdere parkı ecele sitem melih gokcek jelibon 9 sınıf 2 dönem 2 yazılı almanca 150 rakı fiyatı 2020 parkour 2d en iyi uçlu kalem markası hangisi doğduğun gün ayın görüntüsü hey ram vasundhara das istanbul anadolu 20 icra dairesi iletişim silifke anamur otobüs grinin 50 tonu türkçe altyazılı bir peri masalı 6. bölüm izle sarayönü imsakiye hamile birinin ruyada bebek emzirdigini gormek eşkiya dünyaya hükümdar olmaz 29 bölüm atv emirgan sahili bordo bereli vs sat akbulut inşaat pendik satılık daire atlas park avm mağazalar bursa erenler hava durumu galleria avm kuaför bandırma edirne arası kaç km prof dr ali akyüz kimdir venom zehirli öfke türkçe dublaj izle 2018 indir a101 cafex kahve beyazlatıcı rize 3 asliye hukuk mahkemesi münazara hakkında bilgi 120 milyon doz diyanet mahrem açıklaması honda cr v modifiye aksesuarları ören örtur evleri iyi akşamlar elle abiye ayakkabı ekmek paparası nasıl yapılır tekirdağ çerkezköy 3 zırhlı tugay dört elle sarılmak anlamı sarayhan çiftehan otel bolu ocakbaşı iletişim kumaş ne ile yapışır başak kar maydonoz destesiyem mp3 indir eklips 3 in 1 fırça seti prof cüneyt özek istanbul kütahya yol güzergahı aski memnu soundtrack selçuk psikoloji taban puanları senfonilerle ilahiler adana mut otobüs gülben ergen hürrem rüyada sakız görmek diyanet pupui petek dinçöz mat ruj tenvin harfleri istanbul kocaeli haritası kolay starbucks kurabiyesi 10 sınıf polinom test pdf arçelik tezgah üstü su arıtma cihazı fiyatları şafi mezhebi cuma namazı nasıl kılınır ruhsal bozukluk için dua pvc iç kapı fiyatları işcep kartsız para çekme vga scart çevirici duyarsızlık sözleri samsung whatsapp konuşarak yazma palio şanzıman arızası