Pnh Tedavisi

Copy For Citation

Gören Şahin,Gören Şahin,Gören Şahin,Gören Şahin,Gören Şahin,Gören Şahin D., Akay O. M., Keklik M., Okan,Okan,Okan,Okan V., Karakuş A., Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara,Kara E., ...More

2. ULUSAL KAN ve KEMİK İLİĞİ NAKLİ KONGRESİ, Girne, Cyprus (Kktc), 16 - 19 February 2017, pp.1-4

• Publication Type:Conference Paper / Full Text
• City:Girne
• Country:Cyprus (Kktc)
• Page Numbers:pp.1-4
• Erciyes University Affiliated:Yes

Abstract

Amaç: Paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH), kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösterebilen edinsel, klonal bir hematopoietik kök hücre hastalığıdır. Klinik bulguların çok değişken olması, tanıda gecikmelere ve hastalığın morbi-mortalitesinde artışa yol açabilmektedir. Tanıda altın standart yöntem, temel moleküler defektin, yani glukozilfosfotidilinozitol (GPİ ) çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle ortaya konulmasıdır. Tedavisinde ise tek küratif yöntem allojeneik kök hücre naklidir. Ancak günümüzde PNH tedavisinde, hemoliz, transfüzyon bağımlılığı, organ hasarı ve semptomları azalttığı gösterilen ve bir terminal kompleman inhibitörü olarak görev yapan eculizumab da yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu çok merkezli çalışmada amacımız, ülkemizdeki PNH hastaların klinik özelliklerinin ve tedavi yönetimlerinin değerlendirilmesidir. Gereç ve yöntem: Çalışmamıza yirmi farklı merkezin hematoloji kliniğinde PNH tanısı alan toplam 60 olgu dahil edilmiştir. Tüm olguların retrospektif olarak dosyaları taranmış, hastaların demografik özellikleri, laboratuvar bulguları, gelişen komplikasyonlar, akım sitometri bilgileri, aldıkları tedaviler ve ölüm sebepleri kaydedilmiştir. Bulgular: Çalışmamıza alınan 60 hastanın ortanca yaşları 33 (17-77) idi. Kırkaltı hasta klasik PNH ve 14 hasta sekonder PNH (13 hasta aplastik anemi+PNH, 1 hasta myelodisplastik sendrom+PNH) idi. Hastaların temel demografik özellikleri, hematolojik parametreleri, semptom ve bulguları Tablo1’de özetlenmiştir. Halsizlik ve karın ağrısı en sık başvuru yakınmaları olup, organomegali sadece 7 hastada saptanmıştı. Akım sitometrik analizde ortanca granülosit ve monosit klonları klasik PNH olgularında sırasıyla %75 (23.1-99.5) ve %77 (14.2-99) ve sekonder PNH olgularında %70.5 (13.8-95) ve %61 (14-95.5) olarak izlendi. Tromboembolik olaylar 60 hastanın 18 inde (%30) gözlenmişti. Klasik ve sekonder PNH olguları arasında tromboembolik olay gelişimi açısından istatistiksel bir fark gözlenmemişti (sırasıyla %17.3 ve %14.2, p:0.57). Hastaların, 2009 yılında eculizumab ülkemizde ulaşılabilir olana dek immünsupresif ilaçlarla tedavi gördükleri, bu tarihten sonra ise olguların %67.4’ünde (31/46) eculizumab tedavisine geçildiği izlendi. Ortalama yaşam süresi 42 ay (7-183) olarak belirlendi. 60 hastadan 4’ü (%6.6) infeksiyon, 2’si fungal pnömoni, 1’i sepsis ve diğer 1 hasta ise CMV enfeksiyonu nedenli kaybedildi. Tartışma: Çalışmamızda, nadir bir hematopoietik kök hücre hastalığı olan PNH’nin görülme yaşının literatürle benzerlik gösterdiğini görülmüştür. Trombotik komplikasyon sıklığı %30 olarak belirlenmiş olup, sıklıkla ve beklendiği üzere venöz tromboz şeklinde geliştiği görülmüştür. Literatürden farklı olarak tromboz nedenli ölen hasta görülmemiş, en sık ölüm sebebi enfeksiyon olarak belirlenmiştir. Çalışmamız, PNH hastalarının değerlendirildiği ve ülkemizde bugüne kadar yapılmış en kapsamlı çalışmadır. Bu ve benzer çalışmaların, nadir görülen PNH gibi hastalıklarda, ileriye yönelik olarak hastalık yönetimini de etkileyebilecek çok değerli bilgiler verebileceğini düşünüyoruz.

Anahtar kelimeler: Eculizumab, Paroksismal nokturnal hemoglobinüri, Tromboz 

Laboratuar tetkiklerinde; lökosit: 4260/mm³, nötrofil: 2320/mm³, RBC: 3.250x10³/mm³, hemoglobin: 9.8g/dl, hematokrit: %30.7, trombosit: 124.000/mm³, MCV: 76.3 fL, eritrosit sedimentasyon hızı 35 mm/saat, glukoz: 108 mg/dl, üre: 25 mg/dl, kreatinin: 0.84 mg/dl, ürik asit: 5.3 mg/dl, albumin: 3.9 gr/dl, globulin: 3.7gr/dl, aspartat aminotransferaz (AST): 30 U/l, alanin aminotransferaz (ALT): 27 U/l, gama glutamil transferaz (GGT): 100 U/l, alkalen fosfataz (ALP): 126 U/l, laktat dehidrogenaz (LDH) : 855 U/l, total bilirubin: 3.65 mg/dl, indirekt bilirubin: 2.88 mg/dl, demir: 32 μg/dl, total demir bağlama kapasitesi: 307 μg/dl, ferritin: 7.4 ng/ml, transferrin saturasyonu: % 10.4, protrombin zamanı: 15.0 saniye, INR: 1.11, aktive tromboplastin zamanı: 32.5 saniye idi. Düzeltilmiş retikülosit oranı % 4.2, direkt ve indirekt coomb's testleri negatif ve protein elektroforezi normaldi. IgA: 2.44 gr/l, IgG: 16.3 gr/l, IgM: 0.69 gr/l ve hepatit B, hepatit C ve HIV serolojileri negatifti. Hemoglobin elektroforezinde HbA: %97.9, HbA2: %2.0, HbF: %0.1, HbS: %0.1 idi.

Batın ultrasonografisinde dalak 135 mm (splenomegali), portal sistem doppler ultrasonografide portal ven çapı 14 mm ve lümeni açık, posterior hepatik ven duvarında geniş açı ile oturan 22x9.4 mm boyutlarında hipoekoik trombüs materyali izlendi. Renkli doppler ultrasonografik incelemede normal ondüler hepato-pedal akım paterni izlendi ve dalak uzunluğu 158mm (splenomegali) ölçüldü. Periferik yaymada makrositoz, anizositoz, seyrek blister hücreleri ve gözyaşı hücreleri izlendi.

Hastada indirekt hiperbilirubinemi, LDH yüksekliği, coomb's testlerinin negatif olması ve demir eksikliği anemisi nedeni ile ön planda intravasküler hemoliz ve PNH düşünüldü. Asit-ham hemoliz testi pozitifti. PNH tanısını kesinleştirmek için periferik kandan yapılan akım sitometrik incelemede CD55 ve CD59 kontrol grubuna göre düşük saptandı ve sonuçlar PNH ile uyumlu bulundu. PNH ve hepatik ven trombozu tanısı ile oral antikoagülan tedavi başlanarak takibe alındı. İki yıllık takibi sonrasında hastanın son laboratuar tetkiklerinde lökosit: 5730/mm³, nötrofil: 3920/mm³, RBC: 4.130x10³/mm³, hemoglobin: 11.2 gr/dl, hematokrit: %35.4, trombosit: 149.000/mm³, MCV: 78.7 fL ve LDH: 562 U/l, total bilirubin: 2.57 mg/dl, indirekt bilirubin: 1.64 mg/dl idi.

Besne Çelik - Tıbbi Biyoloji, Sağlık bilimleri Enstitüsü, Ege Üniversitesi

Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), tahmini prevalansı 16 milyonda bir olan ultra nadir bir hastalıktır[1]. PNH'den muzdarip olan hastalar; kardiyovasküler, gastrointestinal, nörolojik veya hematolojik semptomlarla başvuru yapmaktadır. PNH, kendi kendini yenileyen bir hematopoietik kök hücrede PIGA (fosfatidilinositol glikan çapa biyosentezi, sınıf A) genindeki edinilmiş bir mutasyondan ve ardından klonal genişlemeden kaynaklanmaktadır[2]. PIGA proteini, birkaç hücre yüzeyi proteinini hematopoietik hücrelerin plazma membranına bağlayan bir glikolipid olan glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapa sentezinin ilk adımında yer almaktadır. Kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) yüzeyinde GPI'ye bağlı tamamlayıcı düzenleyici proteinler CD55 ve CD59'un olmaması, tamamlayıcı aracılı intravasküler hemolize neden olmaktadır. Bu hücre popülasyonu, akış sitometrisi kullanılarak normal hücrelerden doğru bir şekilde ayırt edilebilmektedir[3]. PNH'deki klinik bulgular arasında hemolitik anemi, atipik bölgelerde tromboz veya hemolizin sonuçlarına atfedilebilen spesifik olmayan semptomlar bulunur. Tromboz, PNH'de önde gelen ölüm nedenidir ve başvuru semptomu olarak nispeten nadir olmakla birlikte, hastaların %40'a kadarında görülmektedir[4]. PNH hastalarının tedavisi, semptomların ciddiyetine ve hemoliz derecesine bağlıdır. Klasik PNH hastaları için allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu ve eculizumab (Soliris®) ile kompleman inhibisyonu onaylanmış tek tedavi seçeneği olmaktadır.

PNH'nin 4 Ana Klinik Belirtileri

1.Hemoliz

Kompleman aracılı hemoliz, PNH2 ile ilişkili morbidite ve mortalitenin altında yatan merkezi mekanizmadır ve dispne, göğüs ve karın ağrısı gibi semptomlarla ilişkilidir. Güney Kore Ulusal PNH Kayıt Defterinin geriye dönük bir analizi, yüksek LDH düzeyleri olan (normalin üst sınırının [ULN] ≥1,5 katı) PNH hastalarının tromboembolik olaylar (TE) için önemli ölçüde daha yüksek riske ve 5 kat daha fazla riske sahip olduğunu gösterilmektedir[5].

2.Tromboz

PNH hastalarının %40'ında trombotik olaylar meydana gelir. Bu hastalarda, vakaların %85'inde damarlarda tromboz meydana gelmektedir[6]. PNH'deki tromboz sıklıkla birden fazla bölgeyi içerir ve hepatik damarlar (Budd-Chiari sendromu), kavernöz sinüs, merkezi sinir sistemi damarları, mezenterik damarlar veya dermal damarlar gibi olağandışı bölgeleri etkileyebilmektedir[7]

3. Sitopeni

Aplastik anemi (AA) ve Myelodisplastik sendromu (MDS), vakaların sırasıyla %50-60 ve %15-20'sinde sıklıkla subklinik PNH klonları ile ilişkili olamkatadır[8]. PNH'li hastaların üçte ikisi, bir kemik iliği yetmezliği olan AA ile ilgili tam kan sayımı anormallikleri göstermektedir. Anormal bir infiltrat veya kemik iliği fibrozu yokluğunda pansitopeni ve azalmış kemik iliği hücreselliği (boş kemik iliği) ile karakterize sendromdur.AA, hematopoietik kök hücrelerin immün aracılı yıkımıyla tetiklenir ve şiddetli olmayan (periferik kan nötrofilleri veya PMN > 0,5 × 109/L), şiddetli (SAA) (PMN 0,2-0,5 × 109/L) veya çok şiddetli olarak sınıflandırılmaktadır ( vSAA) (PMN <0,2 × 109/L [9].

4.Pulmoner Hipertansiyon

Uluslararası PNH kaydının ilk 1.610 PNH hastasının analizi, hastaların %64'ünün dispne bildirdiğini göstermektedir. Nefes darlığı PNH'de çok faktörlüdür: çoğu vakada anemi ve yorgunluk ile ilişkilidir, ancak pulmoner hipertansiyon (PHT) da bu semptoma katkıda bulunur[10].

5.Böbrek Yetmezliği

PNH hastalarında kronik böbrek yetmezliğine (CRI), renal korteksin proksimal tübüllerinde hemosiderin birikmesi neden olmaktadır[11].Bu, mikrovasküler tromboz nedeniyle tekrarlanan mikro enfarktüslerin veya düşük NO düzeylerinin neden olduğu böbrek perfüzyonunun azalmasının sonucudur. Ayrıca, Akut böbrek yetmezliği, hemoglobinüri ile birlikte şiddetli bir PNH krizi sırasında ortaya çıkabilmektedir[12].

PNH Tedavisi

Eculizumab

Klasik PNH'nin yönetimi, eculizumabın geliştirilmesiyle devrim yaratmıştır. Bu insanlaştırılmış monoklonal antikor, terminal kompleman C5'in aktivasyonunu bloke eder ve C5a ve C5b-9 oluşumunu engelemektedir. Dört doz için 7 günde bir 600 mg'lık bir indüksiyon dozu, ardından 7 gün sonra 900 mg ve 14 günde bir 900 mg idame tedavisi (tavsiye düzeyi A) verilir. Hastaların %50'ye kadarı, ilk eculizumab dozundan sonra, NO düzeylerindeki akut artışın neden olduğu baş ağrısı yaşadığı bildirilmiştir. Ekulizumab tarafından terminal kompleman blokajının ana riski, yaşamı tehdit eden Neisserial enfeksiyonlardır (100 hasta yılı başına 0,42 enfeksiyon) [13]. Bu nedenle, eculizumab ile tedavi edilen tüm hastaların, eculizumab başlamadan en az 2 hafta önce Neisseria meningitidis'e karşı aşılanması zorunludur (tavsiye düzeyi C). Ekulizumabın etkinliği ve güvenliği 2 faz III çalışmasında ve bir uzatma çalışmasında gösterilmiştir. TRIUMPH çalışması, eculizumabın transfüzyona bağımlı PNH hastalarında hemoliz ve transfüzyon gereksinimlerini azaltabildiğini göstermiştir[14]. İkinci bir açık etiketli faz III çalışmada (SHEPHERD), eculizumabın uzun vadeli güvenliği ve etkinliği değerlendirilmiştir. Toplamda, medyan yaşı 41 olan 97 hasta bu çalışmaya alındı ​​ve 52 hafta boyunca takip edilmektedir. 97 hastanın 89'u hızlı bir yanıt gösterdi ve hemolizin tam inhibisyonunu sürdürmektedir[15]. Ayrıca, eculizumabın uzun vadeli güvenliliği ve etkinliği 66 aylık tedaviden sonra gösterilmektedir[13].

Referanslar:

1. Hill A, Platts PJ, Smith A.(2006). “The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire.” Blood., 108(11): 985. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V108.11.985.85

2. Brodsky RA.(2014). “ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 124(18): 2804- 2811. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2014-02-522128

3. Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogne JM, Chatelain C (2015). “Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review.” Eur J Haematol. 95(3): 190- 198. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.12543

4. Pu JJ, Brodsky R.A. (2011). “ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside.” Clin Transl Sci. 4(3): 219- 224. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x

5. Lee JW, Jang JH, Kim JS. (2013). “Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry.” Int J Hematol, 97(6): 749- 757.

6. Weitz IC.(2011). “Thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Semin Thromb Haemost. 37(3): 315- 321.

7. Ziakas PD, Poulou LS, Rokas GI, Bartzoudis D, Voulgarelis M.(2007). “Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sites, risks, outcome. An overview. J Thromb Haemost. 5(3): 642- 645.

8. Parker CJ. (2016). “Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016(1): 208- 216.

9. Kim JS, Jang JH, Yoon SS. (2016). “Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. Ann Hematol. 95(1): 125- 133.

10. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, (2016). “Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria “Registry. Haematologica. 99(5): 922- 929.

11. Mulopulos GP, Turner DA, Schwartz MM, Murakami ME, Clark JW.(1986). MRI of the kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria”. Am J Roentgenol. 146: 51- 52.

12. Clark D, Butler SA, Braren V, Hartmann RC, Jenkins DE. (1981). “The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” Blood, 57: 83- 89.

13. Hillmen P, Muus P, Röth A, (2013). “ Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.” Br J Haematol. 162(1): 62- 73.

14. Hillmen P, Young NS, Shubert J. (2006). “The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” N Engl J Med., 355(12): 1233- 1243.

15. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E. (2008). “Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” Blood., 111: 1840- 1847.