Jak2 V617f Mutasyonu Nedir

Özet

Janus kinaz 2 (JAK2) geni eritropoetin, trombopoetin ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktörün sinyallerini iletmeye yarayan reseptörlerin sentezinde rol alır. Ayrıca diğer sitoplazmik proteinlerin de sinyal iletiminde rol alan bu reseptörler için tirozin kinaz görevi yapar. JAK2 geni 9. kromozom üzerinde olup mutasyonu BCR-ABL negatif miyeloproliferatif hastalıklarda (MPH) ilk olarak ’te tarif edilmiştir. Yapılan çalışmalar sonucunda polisitemia vera (PV) hastalarının ortalama % 97’sinde, esansiyel trombositoz (ET) hastalarının % 57’sinde, idiopatik miyelofibrozis (IMF) hastaların % 50 sinde bu mutasyon saptanmıştır. Bazı çalışmalarda JAK2 mutasyonuna sahip olan kişilerde diğerlerine göre daha yüksek hemoglobin (Hb), lökosit düzeyleri ve daha fazla artmış kemik iliği sellüleritesi olduğu bulunmuş ve nötrofil aktivasyonu, nötrofil-trombosit komplekslerinin artışının MPH’da trombozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca PV hastalarında JAK2 homozigot mutant olan hastalarda daha yüksek Hb, nötrofil değerleri olup bu hastaların kaşıntıya, kemik iliğinde fibrozise daha fazla eğilimli oldukları rapor edilmiştir. Son yapılan çalışmalardan birinde ise mutasyonun şiddetinin artışı ile tromboz riskinin artışı kadar lökositozda ve splenomegali sıklığında da artış olduğu bulunmuştur. Biz bu çalışmada hastanemizde PV, ET ve IMF tanısı almış hasta populasyonunda JAK2 VF mutasyon sıklığını, hastalıklara göre dağılımını ve klinikle olan ilişkisini araştırmayı planladık. Çalışmaya PV, ET ve IMF tanısı ile takip edilen ve yeni tanı alan 65 hasta alındı. Hastaların 28’inde (% 43,1) PV, 29’unda (% 44,6) ET, ve 8’inde (% 12,3) IMF vardı. Hastaların 41’i (% 63) kadın, 24’ü (% 37) erkek olup ortalama yaşları ± idi. Mutasyonun sıklığı ET tanılı hastalarda % , PV tanılı hastalarda % 89,3, IMF tanılı hastalarda % 25 bulundu. Yirmi sekiz PV hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında bu özellikler yönünden fark bulunamadı. PV hastaları tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, laktat dehidrogenaz (LDH), eritropoetin (EPO), ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı fark bulunamadı. PV hastalarında JAK2 mutasyonu olanlarda olmayanlara göre arteriyel ve venöz tromboz sıklığı benzerdi. Bu hastalardan JAK2 mutasyonu homozigot ve heterozigot olanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamadı. Yirmi sekiz ET hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı bir fark bulunamadı. Bu hastalar tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, LDH, EPO, ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında anlamlı fark bulunamadı. ET hastalarında JAK2 mutasyonu olanlarda olmayanlara göre arteriyel ve venöz tromboz sıklığı benzerdi. Bu hastalar JAK2 mutasyonu homozigot ve heterozigot olanlar tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği fibrozisi, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı. Sekiz IMF hastasından JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar cinsiyet, tromboz varlığı, konstitüsyonel semptomlar, kaşıntı, hemoraji, splenomegali, kemik iliği sellüleritesi ve sitoredüktif tedavi ihtiyacı açısından incelendi. JAK2 mutasyonu olan ve olmayanlar arasında bu açılardan fark bulunamadı. Hastalar tanı sırasındaki hemoglobin düzeyi, hematokrit yüzdesi, lökosit sayısı, LDH, eritropoetin, ürik asit ve ferritin düzeyi açısından incelendiğinde JAK2 mutasyonu olan hastaların hematokrit ve lökosit düzeyleri olmayanlara göre anlamlı olarak yüksek bulundu, diğer parametreler açısından anlamlı fark bulunamadı. Bu çalışmada bulunan JAK2 mutasyonunun MPH’daki sıklığı literatürle benzer olup tanısal değeri bir kez daha doğrulanmıştır. JAK2 mutasyonunun MPH’ın laboratuar ve klinik özellikleri ile korelasyonu ve prognostik değeri ile ilgili daha kapsamlı, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Janus kinase 2 (JAK2) gene plays a role in syntesis of erytropoetin, thrombopoetin and granulocyte-macrophage colony stimulating factor receptors. In addition, it works as a tyrosine kinase molecule to these receptors which accomplish signal conduction for other cytoplasmic proteins. JAK2 gene is on 9th chromosome and firstly described in for BCR-ABL negative myeloproliferative diseases (MPD). This mutation was determined 97% of patients with policytemia vera (PV), 57% of patients with essential thrombocytemia (ET), 50% of patients with idiopathic myelofibrosis (IMF). Some studies showed that pateints with JAK2 mutation had higher hemoglobin (Hb), leukocyte counts and more celluler bone marrow. In these studies, increase in neutrophil-platelet complexes was found related with thrombosis in MPH. In addition, PV pateints with homozygous JAK2 mutation were reported to have high Hb, neutrophil counts and more pruritus. In a recent study, there was found that frequency of splenomegaly and leukocytosis increase when mutation severity increases. We planned to investigate frequency and relation with clinical findings of JAK2 VF mutation in pateints with PV, ET and IMF. We included 65 patients with PV, ET and IMF. There were 28 (43,1 %) patients with PV, 29 (44 %) patients with ET, 8 (12,3 %) patients with IMF. Forty one (63 %) pateints were female and 24 (37 %) pateints were male. Mean age of patients was ± Frequency of mutation was 62 % in PV pateints, 89,3 % in ET patients and 25 % of IMF patients. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment funduszeue.info found no difference among these pateints. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactate dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated PV pateints with unmutated PV pateints in points of frequency of arterial and venous thrombosis and found no difference. We compared homozygous JAK2 mutated PV patients with heterozygous mutated PV pateints in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow 7 fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated ET patients with unmutated ET patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment funduszeue.info found no difference among these pateints. We investigated these patients in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactac dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level and found no difference. In these patients, frequency of arterial and venous thrombosis were similar. We compared homozygous JAK2 mutated ET patients with heterozygous mutated ET patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. We compared JAK2 mutated IMF patients with unmutated IMF patients in points of gender, thrombosis, constitutional symptoms, pruritus, hemorrhage, splenomegaly, bone marrow fibrosis and cytoreductive treatment requirement. We found no difference among these patients. When these patients were compared in points of Hb, hematocrit, leukocyte count, lactate dehidrogenase (LDH), erytropoetin (EPO) and ferritin level we found hematocrit percent and Hb were higher in JAK2 mutated patients than unmutated patients and the other parameters were not different. In this study we found frequency of JAK2 mutation in MPH similar with litherature and this study confirmed diagnostic value of mutation. Comprehensive prospective studies are necessary for determining the correlation of mutation with clinical findings and its prognostic value.

Genetik yapı: Bir insanın sağlığı, görünümü, kişiliği ve yetenekleri, genetik yapısı ve içerisinde yer aldığı çevresinin etkileşimi ile belirlenir. Genler ailemizden bize geçen özellikleri taşıyan, ve kromozomlar üzerine yerleşmiş, DNA dizininden oluşan en küçük yapı taşlarıdır. Kişinin genleri onun potansiyelini oluşturmakta, çevresi ise bu potansiyeli sınırlamada veya ortaya çıkarmada yardımcı olmaktadır. Örneğin bazı ilaçların kullanımı, enfeksiyonlar, beslenme bozukluğu ve kanser kişinin genetik potansiyeline göre farklı sonuçlar ortaya çıkarır. Ayrıca aile bireyleri arasında bir kişide genetik hastalıklardan birisinin ortaya çıkarılması, ailenin diğer fertleri için risk getirebilir, bu nedenle kan bağı olan kişilerde tarama yapılaması gerekir.

Kanserde Genetik: Kanserde genetik alt yapı yüzde on civarında sorumludur, çoklu faktörlere bağlı (genetik ve çevresel faktörlerin karşılıklı etkileşimi sonucu) olduğunu bilinmektedir. Özellikle yaşlanma, doğal ortamlardan uzaklaşma, doğal gıdalar tüketmeme, genetiği değiştirilmiş gıdaların fazla tüketilmesi, fazla alkol tüketilmesi, sigara ,elektro manyetik ortamlar, yaşamdaki önemli travmalar ve stres etkilemektedir.

Kanserle İlişkili Genler:

Tümör baskılayıcı genler: Bunlar koruyucu genlerdir. Vücudun iyi ustalarıdır, hasarlanan yeri hemen tamir ederler. Bu genler normalde hücre bölünme hızını sınırlar, hasarlı DNA’yı tamir eder ve hücre ölümünü kontrol eder. Bu genler mutasyona uğradığında hücreler büyümeye devam eder ve sonunda tümör oluşur. BRCA1, BRCA2(meme kanseri), ve p53’ü genlerini içeren 30’a yakın tümör baskılayıcı gen tanımlanmıştır. Tüm kanser vakalarının yaklaşık % 50’sinde  p53 geni ya yoktur ya da hasarlıdır. Bu önemli genin mutlaka baktırılması gerekir.

Onkogenler: Sağlıklı hücreyi, kanseröz hücreye dönüştüren genlerdir. Bunlar da vücudumuzun kötü ustalarıdır. HER2/neu (meme kanseri) ve ras, en yaygın iki onkogendir.

DNA Tamir Genleri: DNA’nın çoğalması esnasında oluşan hataları tamir eder. Tamir edilmeyen hatalar, mutasyona yol açar ve sonunda kanser gelişir.

Çeşitli genlerdeki mutasyonlar sonucuna kanser gelişir, ancak kanserlerin pek çoğu belirli bir tip genle ilişkili değildir.

Günümüzde; meme, over, kolon ve uterus kanserlerinin %10 unun bilinen genetik mutasyonlardan kaynaklandığı saptanmıştır. Belirli genler, diğer genler veya çevresel faktörlerleMeme, yumurtalık (over), kalın barsak (kolon) ve diğer nadir kanserlerde uygulanabilir ' den fazla genetik test vardır.

Kanserde genetik testler: Genetik testlerin çoğu, yaşamın herhangi bir döneminde kanser gelişme olasılığının tahmin edilmesine yardımcıdır. Kişide % kanser gelişeceğini belirten hiçbir genetik test bilinmemektedir, ama bu testler toplumun geri kalanına oranla kanser gelişme riski daha yüksek olan kişileri işaret edebilir. Kanserle ilişkili olan genlerin hepsi kansere yol açacaktır diyemeyiz; örneğin meme kanseri gelişme riski genine sahip kadınların % 75' i sağlıklı kalırken; sadece % 25' inde meme kanseri ortaya çıkmaktadır.

Aile üyelerinde genç yaşta kanser teşhis edilen birey olanlarda, üç veya daha fazla kuşakta aynı tip kanser öyküsü bulunanlarda, anne veya baba tarafından üçten fazla kanser olgusu bulunan kişilerde ve aile bireylerinden birinde iki veya daha fazla farklı tip kanser bulunan bireylerde kanser gelişme riski yüksektir.

ASCO (Amerikan Klinik Onkoloji Derneği); aile öyküsünde veya kişisel öyküsünde genetik kanser şüphesi bulunanlarda, genetik durumu yeterince yorumlanarak, genetik testlerin  tanı ve  tedaviye yardımcı olacağı vakalarda genetik testlerin yapılmasını önermektedir.

Genetik Testler:

• Kolon kanseri (APC Geni-Dizi Analizi)

• Meme kanseri (BRCA1 ve BRCA2 MLPA)

• Meme kanseri (BRCA1, BRCA2, p53 Tüm Gen-Dizi )

• Malign Melanoma (P16 Tüm Gen-Dizi Analizi)

• Tüm Kanserler (P53 Geni-Dizi Analizi)

• Kolorektal Kanser, PapillarTiroid Kanseri (BRAF)

• Kolorektal , Akciğer, Pankreas Kanseri (KRAS) Kronik MyeloidLökemia (ABL1)

• Kolorektal, Akciğer NSCLC, Meme Kanseri (EGFR)

• Familyal Medüller Troid Kanseri (FMTC) RET (Ekzon ve 16)

• Multiple Endok NeoplaziTip2 (MEN2A ve MEN2B),

• Aile Non-Polipo Kol Kan (MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)

• Mesane ve serviks Kanseri –( FGFR3 Geni-Dizi)

• Gastrointestinal Kanser (C-KIT :9,11,13,17 Ekz)

• JAK2 Geni (VF mutasyonu)

Genetik danışmanlık: Genetik testler, kanser nedenini, gelecekte kanser gelişme riskinin olup olmadığını ve/veya kanserin çocuğunuza geçip geçmeyeceğini anlamaya yardımcı olacaktıfunduszeue.info testleri yaptırmak, aile bireyleri ve doktorunuzla yapacağınız işbirliğiyle alınmış kişisel karara bağlıdır.

Bu testleri yaptırmakla, kanser gelişme riski yüksekse daha sık tarama testlerinden geçmek, belli risk faktörlerinden kaçınmak, yaşam biçiminizi değiştirmek yoluyla kanser gelişim riskini azaltmak, koruyucu medikal tedavi alma şansını artıracaktır.

Ailede birden fazla bireyde genetik mutasyonla geçen kanser öyküsü var ve genetik tarama testi negatif ise; bu durum kişiyi rahatlatacaktır.

Koruyucu hekimlik açısından kanser genetik testleri ve genetik danışmanlık oldukça önemlidir. Sosyal Güvenlik Kurumunun test bedellerini karşılaması gerekir. Birey kanser olduğunda ailenin harcamalarını bir kenara bırakırsak, hastanın medikal tedavisi, cerrahi ve ışın tedavilerine Sosyal Güvenlik Kurumu çok para ödemektedir.

Koruyucu hekimliğe harcanan para tedavi edici hekimliğe harcanan para yüz birimdir. Örneğin kanser de bir kanser genetik testi bir birim ise, kanserin tedavisine ödenen para yüz birimdir. Kişinin yaşadığı travmayı, manevi çöküntüyü, ailesinin çektiklerini, iş gücü kayıplarını para ile ölçmek mümkün değildir.

Kaynak: funduszeue.info

Ayrıntılı bilgi almak için merkezimizi arayınız…

Prof. Dr. Duran Canatan

Çocuk Hematoloji ve Genetik Uzmanı

Antalya Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi Mesul Müdürü

Tel. Faks.

funduszeue.info

E-mail:[email protected]@funduszeue.info

Esansiyel trombositemide aspirinle beraber anagrelide, interferon veya hidroksiüre gibi platelet düşürücü ajanlar verilirse mikrovasküler ve majör tromboz komplikasyonlarının hemen hemen tamama yakın önlenmiş olunacağı belirtilmiştir. Serebral infarktlarda, yavaş olarak artan infarkt büyüklüğüyle beraber kan hücre sayılarında da yükseklik mevcutsa bu durumda aterosklerotik bir etiyolojiden ziyade MPN'ın etiyolojide düşünülmesi gerektiği ifade edilmiştir¹⁶. Hastamızın iki yıl önce serebral infarkt geçirmesi klinik tablonun yıllar öncesi mevcut olduğunu düşündürmektedir. Tromboz geçiren hastaların hemogram değerlerinde MPN düşündüren anormalliklerle karşılaşıldığında gerekli ileri tetkikler planlanmalıdır. ET'de ileri yaş ve daha önce trombotik olay geçirmiş olmak daha sonra trombotik tablonun tekrarı açısından majör risk faktörü olarak değerlendirilmektedir. Tek başına trombosit sayısı riskle ilişkili bulunmamış olmakla birlikte platelet sayısının kontrolüyle tromboz sıklığının azaldığı gösterilmiştir. Aspirin kullanımının vasomotor ve mikrovasküler tıkayıcı semptomlar ve bulguları gidermede sıklıkla etkili olmasına rağmen, büyük damarlardaki trombozu riski azaltmada etkisine dair kısıtlı bulgu mevcuttur. Diğer risk faktörleri ise hiperkolesterolemi ve sigara içiminin olmasıdır. Ayrıca ET'de kan hücreleri ve damar duvarları arasındaki kompleks ilişkiye bağlı olarak ateroskleroz sürecinin kolaylaşabileceği bildirilmektedir^17,18. Hiperviskosite, lökosit aktivasyonu sonucu gelişen endotelyal hasar, hiperhomosisteinemi, JAK2 ve STAT5 genlerinde aktivasyon artışı aterosklerozun gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayan diğer faktörlerdir¹⁸. ET'lu hastalar tromboz atağı geçirdiğinde, herediter trombofilik risk faktörlerinin araştırılmasına gerek yoktur¹⁹. Bu nedenle hastamıza herediter trombofili tetkikleri yapılmamıştır. Hastamızda sigara içiminin sonlandırılması, saptanan karotis arter stenozuna yönelik nörolojik ve nörojirürjik takip ve tedavi girişimleri gibi risk faktörlerine yönelik tedbirler başlatıldı. Sitoredüktif medikal tedavi ve gerektiğinde flebetomi ile viskozitenin düşürülmesi gibi önlemlerle takibi devam etmektedir. Sonuç olarak, Philedelphia kromozomu negatif MPN-ET tanısı ile izlediğimiz hastalarda gelişen tromboz atağı durumunda, tromboza yol açabilecek olası tüm nedenlerin düşünülmesi ve araştırılması gereklidir. MPN'da uygun takip ve tedaviyle hastaların hayat beklentileri normal insanlarla benzer olabildiği halde, primer hastalığa veya ilave patolojilere bağlı gelişen majör trombotik olaylar mortalite ve morbiditeyi artıracağından tedaviler güncel bilgiler ışığında düzenlenmelidir.

The frequency of JAK2 VF gen mutation and its associations with whole blood count parameters

Objective: VF mutation of Janus kinase (JAK2) gene is used in the diagnosis of BCR-ABL negative myeloproliferative diseases such as polycytemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis. In this study, we evaluated the frequency of JAK2 VF mutation in a group of Turkish individuals and its association with whole blood count funduszeue.infos: We retrospectively reviewed the records of patients ( males and 27 females) who were tested for JAK2 VF mutation from January to December JAK2VF mutation, BCR-ABL mutation, level of white blood cell count (WBC), red blood cell count (RBC), platelet count (PLT), red blood cell distribution width (RDW), hemoglobin (Hb), hematocrit (Hct), level of iron, iron binding capacity and demographic data of patients were also noted. A commercial kit assay for the identification of VF mutation based on real time-polymerase chain reaction had been used to investigate mutation of the JAK2 funduszeue.infos: % of the samples being investigated for JAK2 VF mutation were positive. Patients who were ordered for JAK2 VF mutation testing were divided into two groups according to mutation being positive and negative. Age, RDW and PLT levels were significantly higher in mutation positive group (p<). Besides JAK2 VF mutation, BCR-ABL mutation orders were examined and BCR-ABL mutation reports were also evaluated on subjects. Age, RDW and PLT were significantly higher in JAK2 VF mutation positive / BCR-ABL mutation negative group (p<).Conclusion: In this study significant differences for age, RDW and platelet count were determined in mutation positive subjects. Findings of this study suggest that JAK2 VF mutation could cause proliferation of megakaryocytic cells as well as erythroid cells and as a result of disturbance in erythroid maturation process, the proliferation in the erythroid cells could cause an increase in RDW.

Konular: