Kalp Kasında Aksiyon Potansiyeli

Kalp Adalesi Kasılma ve Gevşeme Mekanizmaları

Ventrikül ağırlık ve volümünün yaklaşık % 75 ini kardiyomiyozitler (miyozit) oluşturur. Miyozitin % 50 sini miyofibriller yaklaşık % 30’unu ise mitokondri oluşturur. Miyofibrili tel, paketleyip bir arada tutan plastiği kollajen bağ dokusu olarak düşünürsek, ventrikülde bu şekilde paketlenmiş miyofibrilleri kabloya benzete biliriz. Bu kabloya benzer paketler miyofiber denir.

Ventrikülermiyositler kabaca tuğla şeklinde ve tipik olarak yaklaşık x20x12 mm hacmindedir. Miyositler uç noktalarında özgül bağlantı yerleri sayesinde hem elektriksel hem de mekanik olarak eşleşerek birlikte çalışırlar. Atriyalmiyositler daha ufak ve iğ şeklindedir ( < 10 mm diyametre, < mm uzunluk).

Miyositlerkomplex hücre membranı ve sarcolema ile kaplıdır, içlerinde çubuk benzeri kontraktil element içeren miyofibril demetleri içerir. Sarkolema komşu hücrelerin içine sızarak transversetübüler (T tübül) ağ oluşturarak, ekstra sellüler boşluğu hücreleri birleştiren tek bir hücreymiş gibi bağlatan bir hale funduszeue.infokülermiyositingentik materyal içeren çift nükleusu vardır. Bazı hücreler bir bazıları 3, 4 nükleus içerir. Sıra halindeki mitokondriler miyofibriller arasına ve sarkolema altına yerleşmiştir.

Mitokondri fonksiyonu temelde adenozintrifosfat (ATP) formunda enerji üretimidir. Bu enerji kardiyak kontraktil fonksiyon ve bununla ilgili iongradientleri için gereklidir. Sarkoplazmikretikulum (SR) kontraksiyon sırasında kapalı açık şalter görevi gören kalsiyum (Ca+2) dögüsünüsağlayanan özgül endoplazmikretikulumdur. Elektriksel aktivite T tübüllere ulaştığında voltaj- kapılı Ca+2 kanalları açılır ve relatif olarak az miktarda Ca+2 içeri girer. Bu SR dan birbirine nerdeyse yapışık Ca+2 salınım kanallarından daha fazla kalsiyum salınımını sağlar. Bu Ca+2 miyokart kontraksiyonunu sağlarken Ca+2 SR içinde çökertilip alınması ve hücre dışına atılması relaksasyonusağlayacaktıfunduszeue.infoik olarak SR miyosit içinde bağlantılı bir ağ sitemi şeklinde yayılan bir lipit membran sistemidir. Ca+2 salınım kanalları (veya ryanodine reseptörleri [RyRs]) SR un içinde T tubular Ca+2  kanallarına çok yakın konumda bulunurlar. Bu yapıya terminal cisterna veya junctionalsarcoplasmicretikulum (jSR) denir. SR ikinci bölümü uzun, serbest veya ağ sistemi sarkoplasmikretikulumunmiyofibrilleri saran uzun dallarının görevi içeri Ca+2 çekerek relaksasyonu sağlamaktır. Bu Ca+2  içeri alınması ATP-kullanan Ca+2  pompası  SERCA (sarcoendoplasmikretikulum Ca+2 -adenozintrifosfat veya SR Ca-ATPase ) tarafından yapılır. SR içine alınan Ca+2  yüksek konsantrasyonda kalsequestrin gibi proteinlere bağlanarak bir sonraki depolarizasyonda salınmak üzere saklanır. SR, nükleus, mitokondri gibi organeller dışındaki kısım sitoplasm veya sarkoplazm diye nitelendirilir. Sitoplasmda çokça miyoflamenleri içerir. Kontraksiyon ve relaksasyonda artan ve azalan Ca+2 sitoplazma sıvısında olur.

Mitokondrial morfoloji ve fonksiyon

Tipik bir miyosit yaklaşık adet mitokondri içerir, uzun aksı mm ve kısa aksı nm civarındadır. Mitokondri iç (IMM) ve dış (OMM) olmak üzere iki membran içerir. İç membran katlanarak krista denilen  yapı oluşturarak ufak bir volümde geniş yüzey alanı oluşturur. IMM respiratuar zincirde yer alan F0-F1 ATP sentaz gibi sitokrom komplekslerini içerir.  IMM içindeki boşluk mitokondrialmatriks ismini alır. Bu matriks içinde trikarboksilik asit gibi enzimler ve diğer önemli metabolik elemanlar bulunur. Sitokromlar vasıtası ile matrix  dışına proton pompalama yöntemi ile sitozole göre oldukça yüksek negatif voltaj elde edilir (ym= mV).   Matrix dışına proton pompalanması trans-IMM [H+] gradienti ile birlikte çok ciddi ym voltaj farkı ile ortaya çıkan elektromekanik gradient protonların matrixe girmesine sebep olur. Bu yokuş aşağı proton akımının yarattığı enerjiden F0-F1 ATP sentaz ATP yapar.  Adeninnükleartransporter ile mitokondrial ATP sitozolik ADP ile değiştirilir. Enerji üretimi ve ihtiyacı kasılma gevşeme işleminde ortaya çıkan [Ca+2] birikimine göre ayarlanır. Bu dengelemede Na/Caexchanger (NCLX) görev alır. Biriken  Ca+2 hücre dışına atılır, ancak bu durumda hücre içinde Na birikir. Na/H exchanger da bunu dengeleyecektir.

Fazla Ca birikimi sorun yaratacaktır çünkü F0-F1 ATP sentaz ATP yapmak yerine Na ve Ca boşaltmak için kullanılacaktır. Mitokondri kısa süre için olan Ca artışlarını içine depolayarak hücreyi koruyacaktır, ancak uzun süreli Ca birikimleri olumsuz etkiler yapacaktır. Birincisi  daha önce söylediğim gibi Cauptake sistemi ym azaltacak ve buna bağlı ATP üretimi azalarak enerji stressinden düzelme süreci gecikecektir. Mitokondrial ve sellüler kalsiyum artışı ileri miktarlarda olur ise mitokondrialmembran tamamen içindeki materyali dışarı boşaltacak ym sıfırlanacak ve bu mitokondri ölümüne neden olacaktır. İleri dönemde buna bğımlı olan hücre ölümünede sebep olabilir. Mitokondri reaktif oksijen ürünleri ve proapoproteik maddeler salarak hücre ölümüne sebep olabilir. Yine mitokondrialotofaji veya mitofajy yolu ile zedelenmiş mitokondri ortadan kalka bilir. Bu süreç oksitatifstress ve apoptotikproteazlar tarafından bozulur ise mitofaji gerçekleşmez ve hücre ölümü olur.

İki tane temel kontraktil motor protein vardır. Kalın filamentdemyosin ve ince filamentdeaktin. Kasılma siklüsü ince filamanda ki düzenleyici Troponin C proteinine Ca+2 bağlanması ve Troponin kompleksinin inhibe edici etkisi kaldırılması ile başlar. İnce aktin proteinleri sarkomerin iki ucuna Z-çizgileri (Z Almancada Zuckung “kasılma”) ile bağlantılıdır. Bu flamentler boyunca tekrarlanan kontraktil üniteyi meydana getirir. Sarkomer her iki ucunda Z çigisi ile sınırlı kalın miyozinfilamentini kafes gibi içine alır ancak kalın filamentler Z çizgisine ulaşmazlar.

Kontraksiyon sırasında miyozin başları aktini yakalar ve aktinflamanlarınısarkomerin merkezine doğru çeker. Kalın ve ince filamanlar birbiri üzerinde kayarak sarkomeri ve dolayısı ile hücre uzunluğunu aslında aktin ve miyozinin boyutunu değiştirmeden kısaltır. Ca+2 gelişi ile miyozininaktinflamanlarını yakalaması “cross-bridgecycling” ismini alır.

Titin ve Uzunluk sensörü

Titin dev bir moleküldür. Bugüne kadar tarif edilmiş en büyük moleküllerden biridir. Sıra dışı uzunlukta, elastik ve incedir. Titin Z çizgisinden kalın filamentin içine M çizgisine ulaşarak kalın filamentin Z çizgisi ile bağlantısını kurar. Titinin genişleyip esnemeyen çapa ve  sarkomer uzayınca genişleyip gerilen elastik segment olarak iki kısımdan oluşfunduszeue.info öncelikle miyozin veya kalın flamanları Z- çizgisine bağlayarak sarkomer yapısını stabilize eder. İkinci olarak gerilip gevşerken elastikiyeti ile kalp ve iskelet kası stress-strain ilişkisine katkıda bulunur. Sarkomer boyu kısa olduğunda elastik bölüm kendi üstüne kıvrılarak yay gibi geri kavuşturma  veya içeri çekme gücü uygulayarak  sarkomerin uzamasına katkı ile erken diyastolik doluma yardım eder. Üçüncü olarak kalp adelesinde diyastol sırasında sarkomerin uzaması titinin üstüne katlanmış olan yay gibi parçasının açılmasına ve gerilmesine sebep olur. Bu gerilen moleküler yay hem sarkomerin diyastol sonunda gereğinden fazla gevşemesini sınırlar hem de sistol sırasında gerilen yay geri dönerken sarkomerin kısalmasına yardım ederek sistole fayda sağlar. Dördüncü olarak titin mekanik gerilimi hormonal yanıta dönüştürebilir. Hacim yüklenmesine bağlı diyastolik gerilim sürekli yüksek seyreder ise titinin sonunda Z- noktasına bağlı olduğu noktadaki  titin bağımlı sinyal proteini LIM (MLP) aktive olur. MLP gerilim sensörü şeklinde hareket ederek volüm yüküne bağlı miyozit büyümesine sebep olarak yeniden yapılanmaya sonucunda da dilatekardiyomiyopati gelişmesine sebep olabilir.

Musküler kasılmanın moleküler temelleri

Çapraz-köprü döngüsü denilen kasılmadaki proteinleri kuvvetli veya zayıf bağlantı düzeyinde olabilir. Diyastol sırasında normalde miyozin başına ATP bağlıdır. ATP ADP+ inorganik fosfata (Pi) hidrolize olur, bu safhada ADP-Pi tam serbestleşmemiş, ATP tamamen harcanmamıştır. Çapraz köprüler aktine bağlanmaya hazırlanırken , bu etkileşim Ca+2 gelip Troponin C ye bağlanması ile Troponin-tropomiyosin kompleksinin aktinfilamentine yönlenmesi ile olur. Bu sırada miyozinde depo edilen enerji miyozin- ADP-Pi kullanılarak miyozin başı ile aktin kuvvetli bağlantı düzeyindeyken miyozin başı döner “PowerStroke” denilen hareket Pi salınımı ile olur. Enerji harcayarak powerstroke hareketi yapan çapraz bağ kuvvetli bağlantı veya rigorstate denilen durumda kalır. Tekrar ATP miyozine bağlanıp çapraz bağın açılmasına hafif bağlandı durumuna geçene kadar (ATP hidrolizi ile) rigorstate de kalacaktır. Kalsiyum ve ATP miktarları yeterli düzeylerde olduğu sürece miyozin- ADP-Pi bağlantısı aktin molekülüne bağlanacak, kalsiyum düşüp troponin C den ayrıldığı sürede zayıf bağlantı hakim olacak relaksasyon yani diyastol durumu olacaktıfunduszeue.info gibi hücre içi ATP’nin düşük olduğu durumlarda ATP rigor bağlantısını yani kuvvetli bağları çözme etkisini yapamayacaktır (Rigormortis).

Aktin ve Troponin kompleksi

Kalsiyumun anahtarı açması ile troponin, tropomiyozin ve aktin kompleksi arasındaki bir seri etkileşim çapraz-köprü döngüsünü başlatır. İnce flamanlar iki helikal birbirine geçmiş aktinfilamenti  ve bu iki filamen arası olukta yedi aktinmonomerini çevreleyen uzun tropomiyozin molekülünden oluşur. Ayrıca 38,5 nm uzunluğunda bir yapı oluşturan her 7. Aktin molekülü hizasında üç-protein regüle edici troponin kompleksi;  Troponin C (Ca+2 bağlayan), I (İnhibe) ve T (tropomiozin bağlayan) bulunur. Kalsiyum miktarları düşükken tropomiyozinin pozisyonu miyozin başının etin şekilde aktin ile etkileşmesini engeller. Sonucunda çapraz bağlar bloke zayıf bağlantı hali hakimdir. Kalsiyumun troponin C ile bağlanması, troponin C nintroponin I ile daha kuvetli bağlanmasına sebep olur. Bu etkileşim tropomiyozininfilamentin oluğunda daha derinlere girmesine ve miyozin ile aktinin bağlanmasına izin vermesine sebep olur. Böylece çapraz-köprü döngüsü başlamış olur. Kuvvetli çapraz köprü kuruldukça tropomiyozinaktin oluğunda daha derine girerek aktin-miyozin bağlantılarının komşu hücrelerde de aktive olmasını sağlar. 

Miyozin Yapısı ve Fonksiyonu

Miyozin ağır zincir molekülünün her birinin son kısmında myosin başı yer alır. Miyozin moleküllerinin diğer uçları birbirine dolanmış koil şeklinde kalın filaminin büyük kısmını oluşturur. Kısa bir boyun kısmı ile miyosin başı ileri doğru çıkıntı yapar. Rayment modeline göre başın taban kısmı veya boyun bölgesi “powerstroke” sırasında şeklini değiştirecektir. Her başta bir ATP bağlama cebi ve bu cebin tabanından uzanan aktin-bağlama yüzü olan bir yarık vardır. Adelede mekanik bir yüklenme yok ise powerstroke sırasında Miyozin başı esneyerek aktinfilamentiniyaklaşı 10 nm hareket ettirir. Cepten ADP salınıp ATP bağlanınca çapraz bağlar açılır ve ince ve kalın flamanlar eski dik yerleşimlerine geri dönerler. İzometrikkontraksiyon sırasında çapraz bağlar döner ancak aktinfilamentini hareket ettiremezler ve gergin kuvvetli çapraz bağ köprüleri kuvvet içerirler. Kısalma (ejeksiyon) sürecinde ise powerstroke sırasında aktinfilamentleri hareket ederek sarkomer uzunluğu ve ventrikül volümü azalır. Miyozin başı kalın filamentden organize bir şekilde altı ayrı yönde dışarı uzanarak kalın flamanı çevreleyen altı ayrı aktin flamanı ile etkileşime girer. Myozin molekülleri aynı zamanda M-çizgisi her iki yanında ters longitünal yönde oriante olarak her yönden Z-çizgisi merkeze doğru çekilir. Bu çapraz bağlar kuvvetli bağ veya rigor bağında iken M-çizgisinden Z-çizgisine doğru oklar meydana getirir. Her çapraz bağ siklusu bir molekül ATP yakar ve bu miyozinATPase aktivitesi çarpan kalpte en önemli ATP harcanma sebebidir. Kalp kuvvetli şekilde aktive olduğunda ATP harcamasıda artar. Kardiyak miyositlerin alfa ve beta olarak benzer moleküler ağırlık içeren ancak farklı çapraz köprü ve ATP ase kullanımı yapan iki izoformu mevcuttur. Beta-miyozin ağır zincir izoformu yetişkinlerde baskın olarak hakim olan ATP ase hızı daha yavaş olan izoformdur. Farelerde alfa- miyozin hakimdir ancak kronik stres ve kalp yetersizliğinde betaya dönüşür.  Her miyozin molekül boynu iki adet hafif zincir içerir. Esas miyozin hafif zincir (MLC-1) başa daha yakındır ve kontraktil süreci aktin ile iletişime girerek sınırlar.Düzenleyicimiyozin hafif zinciri (MLC-2) ise potansiel olarak fosforilasyon bölgesidir ve çapraz- köprü siklüsünü başlatıyor olabilir. İskelet kası adalesinde troponinmiyozin kompleksi yoktur kasılma troponin C yerine kalsiyum bağımlı miyozin hafif zincir kinaz  ile aktive olur. A bandındaki miyozin moleküllerini çaprazlayan Miyozin bağlayan protein C potansiyel olarak miyozin proteinlerini bağlayıp miyozin başını sitabilize eder. Miyozin, miyozin bağlayan protein C ve diğer bazı miyoflament proteinlerindeki defektler genetik olarak ailevi hipertrofikkardiyomiyopti ile ilişkilidir.

Kalsiyumun Çapraz-Köprü Döngüsünde Kademeli Etkisi

[Ca+2]i fonksiyonu olarak miyoflamanların tümden veya hiçbirinin aktive olmaması şeklinde değil kademeli aktive olduğunu görürüz. Temel fizyolojik mekanizma [Ca+2]i artması ve tepe değerine ulaşınca miyoflamanın kasılmasıdır. [Ca+2]i  ne kadar yüksek olur ise troponinin kalsiyum bağlama bölümleri o kadar fazla sature olacak ve daha fazla çapraz-köprü oluşmasına imkan sağlanacaktır. Paralel çaraz köprüler ne kadar fazla çalışır ise miyosit daha fazla güç uygulayacaktır. Bu işlemde belirgin bir uyum mevcuttur çünkü en yakın komşu etkisi ile yandaki molekül diğerini etkiliyecektir. Troponin C ye bir Ca+2 bağlandığında lokal çapraz bağ oluşacak ve hem Ca+2 bağlanması  ve çapraz bağ oluşması direkt olarak tropomiyozin molekülü ile kontrol edilen yedi aktin molekülünde çapraz bağ oluşmasına sebep olur. [Ca+2]idaki ufak bir değişiklik uyum içinde çalışan hücreler ile büyük miktarda kuvvet ve kasılma oluşturacaktır.

Uzunluğa Bağlı Aktivasyon ve Frank-Starling Etkisi

[Ca+2]i yanı sıra kasılmayı diyastol sonunda, sistol öncesi sarkomer uzunluğu da etkiler. Otto Frank ve Ernest Starling kalbin diyastolik dolum miktarı arttıkça kalbin atım kuvvetinin daha fazla arttığını gözlemlemişlerdir. Volüm artışı ile sarkomerin uzaması uzunluk algılama mekanizması görevi görür. Bu aktin ve miyozinfilamentlerinin uzunluk artınca daha optimal bir konuma gelmesi ile açıklanmıştır. Ancak sarkomer uzunluğu arttıkça miyoflamanın kalsiyum duyarlılığı da artar. Mantıklı açıklama kalp adalesi gerginleşince flamanın içindeki boşluğun azalması ile olan düzenleyici bir mekanizma ile olabilir. Kardiak döngü boyunca miyosit sabit bir volümdedir, buna göre hücre kısalır ise kalınlaşmalı tersine gerginleşince hücre invelir ve filament boşlukları daralır. Bu teori bazı x ışını çalışmalarında çürütülmüştür. Mekanizma halen tam olarak anlaşılamamıştır. Değişen kontraktil durum diyastolik uzunluğa bağlı ise buna Frank-Starling etkisi, sarkomer uzunluğuna bağlı değil ise pozitif inotropik veya artmış kontraktilite etkisi deriz. Heterometrik (Starling) veya homeometrik (inotropik) mekanizmanın aydınlatılması fonksiyonel ve tedavi yönünden önemli olabilir.

Kardiyak Kasılma ve Gevşeme Döngüsü ile Çapraz Köprü Döngüsü Farklılıklar İçerir

Kardiyak siklus sol ventrikülde basınç farklılıklarını gösterirken çapraz-köprü miyozin başı ile aktin arasındaki tekrarlayan ilişkiyi gösterir. Aortik kapak açılmadan önce izovolumik kasılmada sarkomerler kısalmasa bile hepsi uyumlu birlikte olmasa bile çapraz köprüler güç oluşturmaya başlar. Bu saniyede bazı miyozin başları bükülmüş (Kuvvet oluşturur) bazı başları uzamış, bazıları zayıf olarak aktine bağlanmış, bazıları aktinden ayrılmış halde bulunacaktır. Belli sayıda çapraz bağ döngüsü birkaç mikrosaniye içinde belli bir kuvvet (ve basınç) oluşturur. Çapraz bağ sayısının toplamı ventrikül içindeki basıncı aort basıncına (afterload) eşitleyince ejeksiyon başlar ve çapraz bağlar aktin filamanlarını sarkomerin ortasına (M-çizgisi) hareket etirir ve sarkomer kısalır. Ejeksiyon sürecinde sarkomer kısalır miyoflamanın kalsiyum duyarlılığı azalır. [Ca+2]i azalması ve kısalma kontraktil durum azalır ve diyastole geçilir. Ca+2 geçici özellikleri, , miyoflamanın Ca+2 duyarlılığı  ve çaraz-köprü döngü hızı sempatik uyarılardan ve lokal asidoz veya iskemiden etkilenir.

Kontraktil Protein Defektleri ve Kardiyomiyopatiler

Genetik sebepli Hipertrofik ve dilatekardiyomiyopatiler sadece morfolojik olarak farklı görünen ve davranan kalpler değildir ayrıca moleküler farklılıklarda mevcuttur. Genel olarak kardiyomiyopatilerde B-MHC, MLCs, miyozin bağlayan protein C, troponin alt üniteleri ve tropomiyozin gibi kuvvet üreten sistemlerde mutant genler sebebi ile anormallikler söz konusudur.  Bir hipoteze göre mutasyonlar miyoflaman kalsiyum sensitivitesini, kontraktilitesini ve enerji ihtiyacını arttırarak konsantrikhipertrofiye sebep olur. Miyoflaman kalsiyum sensitivitesini, kontraktilitesini azaltan mutasyon kuvvet oluşturmayan iskelet adelesi gelişmesine sebep olarak dilatekardiyomiyopatiye sebep olur.

KARDİYAK KONTRAKSİYON-RELAKSASYON SİKLÜSÜNDE KALSİYUM İYON AKIŞI

Kalsiyum Hareketi ve Eksitasyon-Kontraksiyon Bağlamı (Coupling)

Kardiyak kontraksiyon ve relaksasyonda kalsiyum düzenlemenin merkezidir. Kardiyomiyosite her kardiyak siklustarelatif olarak az miktarda Ca2+ girerken (tetik Ca2+), SR tarafından büyük miktarda kalsiyum salınır ve geri alınır. Her aksiyon potansiyel depolarizasyonu

 T tübüllere ulaştığında tübüller açılır. Temelde T tübüllerin içinde olan ve junctional SR yakınındaki voltaj-kapılı L tipi Ca2+ kanalları SR Ca2+salınımını kanallarını (RyRs) aktive eder. Bu kalsiyuma bağlı kalsiyum salınım mekanizmasını kalsiyum akımında (ICa) geçen ufak miktarda Ca2+ tetiği sitozol içine büyük miktarda Ca2+ salınmasına sebep olur. İnsan ve memelilerde ICa ya göre SR ile salınan Ca2+  üç dört kat daha fazladır. Fare ve sıçanda bu oran on katına kadar farklılık göstere bilir. Kalsiyum salınımı ve akımı bir arada [Ca+2]i arttırır ve kalsiyum troponin C ye bağlanarak kontraktilite olur.

SarkoplasmikRetikulum Kalsiyum Salınım ve Geri Alımı

Elektron ve florasanmikroskopi çalışmaları sarkoplazmikretikulumunmiyoflamanları çevreleyen ve transvers olarak miyofibriller arasında dolanıp Z-çizgilerine bağlanan bir ağ yapısında olduğunu göstermektedir. Ek olarak SR ağı lümenleri ve nüklear zarf  miyositleri kardiyak miyositlerde bağlantı halindedir. Bu bağlantı sayesinde SR içinde kalsiyumun hızlı şekilde dengeye girmesini sağlar. SR deki kalsiyum retikulum içinde bulunan [Ca+2]SR ve SR içinde tampon maddelere (özellikle kalsequestrin) bağlı intra-SR Ca+2 dan oluşur. SR Ca+2 miktarı normal kalp fonksiyonu ve elektrofizyoloji açısından önemlidir. Anormal olması sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluklarına ve aritmilere sebep olur. [Ca+2]SR, SR Ca+2 miktarını kalsiyum salınım kuvvetini ve RyR kanal açıklığını yönetir.

JunctionalSarkoplazmikRetikulum ve Ryanodin Reseptörü

SR den kalsiyum salınımını yapan RyR kanalları temel olarak jSRmembranı ile T tübül birleşim yerlerinde bulunur. Her bileşkede jSR üstünde  RyR kanalı ve adet sarkolemal L-tipi kalsiyum kanalı nm likjunctionalgap boyunca uzanıfunduszeue.info2 (kardiyak izoform) hem kalsiyum kanalı hemdejSR için kilit düzenliyici protein yapım görevi yapar. Geniş sitozolik kenarda RyR geçiş görevini stabilize eden  kalmodilin, FK bağlama proteini, fosforilasyon proteini protein kinaz A, Ca2+/ CaM-bağımlı protein kinaz II ve protein fosfataz PP1 ve PP2 A protein sentez görevi görür. SR içinde RyRjunctin, triadin ve bunlar vasıtası ile kalsequestrin ile eşleşir. Bunlar RyRnin kapı görevini düzenler,