tarihinde güncellendi Perakende Satış Fiyatı [KDV DAHİL]: TL
Firma | SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş. |
---|---|
Reçete Türü | NORMAL RECETE |
ATC Kodu | N05AH04 |
ATC Adı | quetiapine |
Etken Madde | KETIAPIN |
Birim Miktar | |
Birim Cinsi | MG |
Ambalaj Miktarı | 30 |
Gerçek Kaynak Fiyat | € |
Kaynak Fiyat | € |
Depocu Satış Fiyatı | TL |
İthal/İmal | IMAL |
Kaynak Ülke | YUNANISTAN |
Referans Eşdeger | ESDEGER |
Eşdeger Fiyat Koruma | FIYAT KORUMASIZ URUN |
Fiyat Kararnamesi | 0 |
Eşdeğeri | 1 |
Referans Durumu | 1 |
nan
EKLEME, YENI URUN FIYAT DUSUSU (FIRMA STOK ZARARLARINI KARSILAMAYI TAAHHUT ETTI) 3 OCAK TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE DONEMSEL AVRO DEĞERİ 2, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. GERCEK KAYNAK FIYAT DUSUSU 14 SUBAT TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE AVRO DEGERI 2, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. 14 SUBAT TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE AVRO DEGERI 3, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. 14 SUBAT TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE AVRO DEGERI 3, TL OLARAK funduszeue.info KAYNAK FIYAT GUNCELLEME19 SUBAT TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE AVRO DEGERI 4, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. GERCEK KAYNAK FIYAT GUNCELLEME SUBAT TARIHLI FIYAT DEGERLENDIRME KOMISYONU KARARINA GORE AVRO DEGERI 6, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. TARIHLI RESMI GAZETEDE YAYIMLANAN KARARA GORE DONEMSEL AVRO DEGERI 7, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. TARIHLI RESMI GAZETEDE YAYIMLANAN KARARA GORE ECZACI KAR ORANLARI GUNCELLENMISTIR TARIHLI RESMI GAZETEDE YAYIMLANAN KARARA GORE ECZACI KAR ORANI BAREMLERI GUNCELLENMISTIR TARIHLI RESMI GAZETEDE YAYIMLANAN KARARA GORE DONEMSEL AVRO DEGERI 10, TL OLARAK GUNCELLENMISTIR. TARIHLI RESMI GAZETEDE YAYIMLANAN KARARA GORE ECZACI KAR ORANI BAREMLERI GUNCELLENMISTIR.
CEDRİNA mg film tablet
Ağız yoluyla alınır.
ATC | Kamu No | Eşdeğer Kodu | Türü | Birim Miktar | Ambalaj | Üretim Yeri | Ruhsat Tar. | Ruhsat No |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
N05AH04 | A | EF | Jenerik İlaç | MG | 30 | imal | /99 |
Dünya Sağlık Örgütü(DSÖ) | ||
---|---|---|
Temel İlaç | Çocuk Temel İlaç | Yenidoğan Temel İlaç |
DSÖ listesinde bulunmayan ilaç | DSÖ listesinde bulunmayan ilaç | DSÖ listesinde bulunmayan ilaç |
CEDRİNA, sarı renkli, yuvarlak, film kaplı tablettir.
CEDRİNA, 30 ve 60 film tabletlik ambalajlarda sunulmaktadır.
CEDRİNA, etkin maddesi ketiapin olan, antipsikotikler (psikiyatrik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar) olarak adlandırılan ilaç grubuna ait bir ilaçtır.
Bu grup ilaçlar aşağıdaki gibi belirli psikiyatrik hastalıkların tedavisinde etkilidir:
Majör depresif bozukluğun tedavisinde (bu hastalığın tedavisinde kullanılan diğer ilaçlara ek olarak) kullanılır: hastaların üzgün, suçlu, enerjisiz, iştahsız hissettiği veya uyuyamadığı durumlarda,
Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedaviye, sadece diagnostik bir değerlendirme yapıldıktan ve tıbbi tedavi ile ilişkilendirilmiş riskler dikkatlice düşünüldükten sonra başlanılması tavsiye edilir. Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedavi, psikolojik, eğitimsel ve sosyal müdahaleleri içeren bütün bir tedavi programının bir parçası olarak endikedir.
Doktorunuz kendinizi daha iyi hissettiğinizde de, belirtilerin tekrarlanmasını önlemek için, size CEDRİNA vermeye devam edebilir.
Bir yakınınıza veya arkadaşınıza bu belirtilerden rahatsızlık duyduğunuzu söylemeniz ve onlardan bu kullanma talimatını okumasını istemeniz faydalı olabilir. Onlardan, belirtilerinizin kötüye gittiğini düşünüyorlarsa veya davranışlarınızdaki diğer değişikliklerden endişe duyuyorlarsa, bunu size söylemelerini isteyebilirsiniz.
CEDRİNA bellek ve düşünce bozukluğuna yol açan beyin fonksiyon kaybı (demans) olan, ileri yaştaki hastalar tarafından kullanılmamalıdır. Bunun nedeni, CEDRİNA’nın da içinde bulunduğu gruptan olan ilaçların, demansı olan yaşlı hastalarda inme ve bazı vakalarda ölüm riskini artırabilmesidir.
Ketiapin ve bu sınıftaki diğer ilaçlarla yapılan klinik çalışmalarda, demansı ve davranışsal bozukluğu olan yaşlı hastalarda ölüm riskinde artış raporlanmıştır. CEDRİNA bu tür kullanımda onaylı değildir.
Eğer;
Depresyondaysanız ve/veya başka bir psikiyatrik hastalığınız varsa bazen kendinize zarar verme veya intihar düşüncesi ortaya çıkabilir.
Çocuk, genç veya genç yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler, antidepresan ile tedavi edilmiş olan çocuk, genç ve 25 yaşın altındaki genç yetişkinlerde intihar düşüncesi ve/veya intihara eğilimli davranışlarda artış olduğunu göstermiştir.
CEDRİNA Bipolar Depresyonu olan 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlik dönemindeki gençlerde onaylı değildir.
İntihar düşüncesi veya davranışı ya da kendinize zarar verme düşüncesi ortaya çıkarsa derhal doktorunuza başvurunuz.
Eğer;
CEDRÎNA’yı kullandıktan sonra aşağıdaki belirtilerden herhangi biri sizin için geçerliyse hemen doktorunuza danışınız:
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa, sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
İntihar düşüncesi ve depresyonunuzun kötüleşmesi
Eğer depresyonda iseniz zaman zaman kendinize zarar verme veya kendinizi öldürme düşünceleriniz olabilir. Bu tür düşünceler tedaviye ilk başlandığı zaman artabilir. Bunun sebebi, bu tip ilaçların genellikle 2 hafta veya bazen daha uzun süre içinde fayda sağlamasıdır. Bu tür düşünceler ayrıca ilacı almayı birden kesmeniz durumunda da artabilir. Eğer genç bir yetişkin iseniz bu tür düşüncelerde olma ihtimaliniz daha yüksektir. Klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler intihar düşüncesi ve/veya intihar davranışı riskinin depresyonu olan 25 yaşın altındaki genç erişkinlerde arttığını göstermektedir.
Eğer herhangi bir zamanda kendinize zarar verme veya kendinizi öldürme düşüncelerine sahipseniz doktorunuza bildiriniz veya bir hastaneye gidiniz. Bir yakınınıza veya arkadaşınıza depresyonda olduğunuzu söylemeniz ve onlardan bu kullanma talimatını okumasını istemeniz faydalı olabilir.
Onlardan, belirtilerinizin kötüye gittiğini düşünüyorlarsa veya davranışlarınızdaki diğer değişikliklerden endişe duyuyorlarsa, bunu size söylemelerini isteyebilirsiniz.
Kullandığınız bu ilaç uykunuzu getirebilir. Bu tabletlerin sizi nasıl etkilediğini öğrenmeden önce, araç ya da makina kullanmayınız.
CEDRİNA’nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Özellikle, aşağıdaki ilaçları alıyorsanız, doktorunuza bildiriniz:
Aşağıdaki gibi enfeksiyon tedavisinde kullanılan ilaçları alıyorsanız veya yakın dönemde kesecekseniz doktorunuza bildiriniz.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
İdrarda ilaç taraması
Eğer idrarda ilaç taraması yapılıyorsa, CEDRİNA kullanmanız nedeniyle metadon veya depresyon için kullanılan trisiklik antidepresanlar olarak adlandırılan ilaçlardan kullanmıyor olsanız dahi, bazı test metotları bu ilaçlar için pozitif sonuç alınmasına neden olabilir. Daha spesifik testlerle sonuçların doğrulanması gerekebilir.
(Aç/Tok/Alkol kullanım durumları)
CEDRİNA’yı yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alabilirsiniz.
Alkolle birlikte dikkatle alınmalıdır. Çünkü CEDRİNA ile alkolün birleşen etkileri sizi uykulu yapabilir.
CEDRİNA tedavisi alırken greyfurt suyu içmeyiniz. İlacın etki etme yolunu değiştirebilir.
Doğru ilaç kullanımı nasıl olmalı?
CEDRİNA’yı kullanırken her zaman doktorunuzun talimatlarına kesin olarak uyunuz.
Emin olmadığınızda doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Başlangıç dozunun ne olacağına ve her gün kaç tablet CEDRİNA alacağınıza doktorunuz karar verecektir.
Çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençlerde kullanım:
CEDRİNA’yı çocuklarda ve ergenlik dönemindeki gençlerde kullanırken her zaman doktorunuzun talimatlarına kesin olarak uyunuz. Emin olmadığınızda doktorunuza veya eczacınıza sorunuz.
Başlangıç dozunun ne olacağına ve her gün kaç tablet CEDRİNA alacağınıza doktorunuz karar verecektir.
Yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye düşük dozla, 25 mg ile başlanmalı daha sonra doz yavaşça yükseltilmelidir.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.
CEDRİNA, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye düşük dozla, 25 mg ile başlanmalı daha sonra doz yavaşça yükseltilmelidir.
Eğer CEDRİNA ’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
CEDRİNA ’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız, bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Bu durumda uyuklama, sersemlik ve anormal kalp atışları yaşayabilirsiniz.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
Unuttuğunuz tableti, bir sonraki dozun alınma saatine çok yakın olmadığı sürece, hatırlar hatırlamaz hemen alın.
CEDRİNA ile tedavi sonlandırıklığında oluşabilecek etkiler:
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
CEDRİNA gebelik sırasında sadece mutlak gerekli olduğu durumlarda, yararı bebeğe yönelik potansiyel riskinden fazlaysa kullanılmalıdır.
Gebeliğin üçüncü üç ayında, antipsikotik ilaçlara (şizofreni, psikotik depresyon gibi psikiyatrik hastalıkların tedavisinde etkili) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri ve/veya ilaç kesilme belirtileri açısından risk altındadırlar. Bu belirtiler, huzursuzluk, kasların aşırı gerginliği, kasların gerginliğini yitirmesi, titreme, uyuklama hali, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarıdır. Eğer bebeğinizde bu belirtilerden herhangi biri gelişirse, doktorunuzla temasa geçmelisiniz.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Gebelik döneminde ilaç kullanımı hakkında
Gebelik döneminde ilaç konusunda sıkça sorulan sorular
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
İlacı kullandığınız süre boyunca bebeğinizi emzirmeyiniz.
Tüm ilaçlar gibi, CEDRİNA’nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Çok yaygın (>1/10)
Yaygın (>1/ ila < 1/10)
Yaygın olmayan (>1/ ila < 1/)
Seyrek (>1/ ila < 1/)
Çok seyrek (< 1/)
Bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor)
CEDRİNA’nın dahil olduğu ilaç grubu, ciddi ve ölümle sonuçlanabilecek kalp ritim bozukluklanna sebep olabilir.
Bazı yan etkiler sadece kan testi yapıldığında görülebilir. Bunlar bazı yağlann (trigliseridler ve total kolestrol) miktannda artış, kandaki şeker miktannda artış, kandaki tiroid hormonlannın miktannda değişiklikler, karaciğer enzimlerinde artış, bazı kan hücrelerinin sayısında azalma, kırmızı kan hücrelerinin miktannda azalma, kan kreatin fosfokinaz miktarında (kaslardaki bir madde) artış ve kanda prolaktin hormonunun miktannda artış şeklinde görülebilir. Prolaktin hormonundaki artışlar seyrek olarak aşağıdaki durumlara neden olabilir:
Çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençler:
Erişkinlerde görülebilen yan etkilerin bazılan çocuk ve ergenlerde de görülebilir:
Aşağıdaki yan etkiler, sadece çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençlerde görülür.
Çok yaygın (> 1/10)
Aşağıdaki yan etkiler, çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençlerde daha sık görülür.
Çok yaygın (> 1/10)
Yaygın (> 1/ ila <1/10)
Uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
CEDRİNA ’yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajın üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra CEDRİNA ’yı kullanmayınız.
Adı : Sanovel İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No: 14, Sarıyer/İstanbul
Tel:-0 18 00
Faks : 0 17 38
Adı : Sanovel İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Adresi : Balaban Mahallesi, Cihaner Sokağı, No: 10, Silivri/İstanbul
Telefon : 0 52 52
Faks :0 53 94
Bu kullanma talimatı tarihinde onaylanmıştır.
Ä°stenmeyen etkiler
Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine eşlik edebilir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/ ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1, ila < 1/); seyrek (>1/10, ila < 1/1,), çok seyrek (<1/10,), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Hemoglobinde azalma
Yaygın: Lökopeni ’ , nötrofil sayısında azalma, eozinofılde artış Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma14
97
Seyrek: Agranülositoz Bilinmiyor: Nötropeni1
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6
Endokrin hastalıkları
Yaygın:Hiperprolaktinemi16, total T4’de azalma23, serbest T,fde azalma23, total T3’te azalma23, TSH’da artış23
Yaygın olmayan: Serbest Ta’de azalma , hipotiroidism Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:Serum trigliserid düzeylerinde artış11’31, total kolesterol (genellikle LDL
q 91
kolesterol) düzeylerinde artış ’ , HDL kolesterol düzeyinde azalma ’ , kilo artışı ’
Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu ’
Yaygın olmayan: Hiponatremf °, Diabetes Mellitus1,5’6 Seyrek: Metabolik senronr’0
Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın:Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar1 Seyrek:Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi diğerilişkili olaylar
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş dönmesi4 17somnolans, baş aşrısı
Yaygın: Senkop, ekstrapiramidal semptomlar1’22, disartri
Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi1,6
Göz hastalıkları
Yaygın: Bulanık görme
Kardiyak hastalıkları
Yaygın: Taşikardi4, çarpıntı24
i n iq ’T
Yaygın olmayan: QT uzaması ’ ’ , bradikardi
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Venöz tromboembolizm1
Solunum sistemi hastalıkları
Yaygın: Rinit, dispne24
Gastointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma26Yaygın olmayan: Disfaji8Seyrek: Pankreatit1
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın:Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme3, Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi’’
Seyrek: Sarılık6, hepatit
Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları
Çok seyrek: Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6 Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet hastalıkları
Çok seyrek: Rabdomiyoliz
Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar
Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu’2
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk
Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları1 10 Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateşSeyrek: Nöroleptik malign semptom1, hipotermi
Laboratuvar bulguları
Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış13
(1) Bkz. Bölüm
(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyleetkisi geçer.
(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Buyükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.
(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtakidoz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatikhipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm ).
(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.
(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.
(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > mg/dL (> mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > mg/dL (> mmol/L) ölçülmesi.
(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinikçalışmalarda görülmüştür.
(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebokontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı,ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.
(11) Trigliseridin en az bir defa > mg/dL (> mmol/L) olarak ölçülmesi.
(12) Kolesterolün en az bir defa > mg/dL (> mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde > 30mg/dL (> mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışınortalaması > mg/dL (> mmol/L).
(13) Aşağıdaki metine bakınız.
(14) Plateletlerin en az bir defa < x 109/L olarak ölçülmesi.
(15) Kan kreatinin fosfokinazm klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ilebağlantılı olmaması baz alınmıştır.
(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 ug/L (> pmol/L)erkekler; >30ug/L (> pmol/L) kadınlar.
(17) Düşüşlere neden olabilir.
(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL ( mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL (mmol/L) kadınlarda.
(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla < milisaniyeden > milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.
(20) En az bir defa > mmol/L’den < mmol/L’ye geçiş.
(21) Uzun salimli tablet ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihardüşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm ve ).
(22) Bkz. Bölüm
(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL ( mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL ( mmoi/L)’yedüşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş g/dL’dir.
(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.
(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi birzamanda < x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olaraktanımlanmıştır.
(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.
(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > x !09/L’den < x109/L’ye geçiş.
(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1x10° hücre/L olaraktanımlanmıştır.
(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBCTerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3 x I09 hücre/L olaraktanımlanmıştır.
(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.
(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağrılık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir, (bkz. Bölüm ).
(32) Bkz Bölüm
(33) Tedavinin başlangıcından veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyona ve/veya baygınlık ileilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylarabağlıdır.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Åizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiÅŸ insidansı plaseboya benzer bulunmuÅŸtur(ÅŸizofreni: ketiapin için % ve plasebo için %; bipolar mani: ketiapin için % veplasebo için %). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinikçalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiÅŸ insidansı plasebo ilekarşılaÅŸtırıldığında ketiapin için % plasebo için % bulunmasına raÄŸmen, tek olarakgörülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışıkas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliÄŸi gibi) advers etkilerin sıklığı bütüntedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuÅŸ ve % 4’ü geçmemiÅŸtir. Åizofreni ve bipolarbozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkanekstrapiamidal semptom kümelenmiÅŸ insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerbulunmuÅŸtur.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.
Tiroid hormon düzeyleri:
Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinikolarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % ,plasebo için% ; serbest T4: ketiapin için % , plasebo için %; total T3: ketiapin için% , plasebo için % ve serbest T3: ketiapin için % , plasebo için % TSH’dakideğişikliklerin insidansı ketiapin için % , plasebo için % idi. Kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarakönemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % idi ve T4 veTSH’daki değişikliklerde ketiapin için % , plasebo için % idi. Tiroid hormonuseviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkilideğildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında enüst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütünvakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbestT4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBGrnin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin)ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesanhastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyondatanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/ ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1, ila < 1/); seyrek (>1/10, ila < 1/1,), çok seyrek (<1/10,), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: İritabilite2
Laboratuvar bulguları
Yaygın: Prolaktin sevi yerlerinde artışÇ kan basıncında artış
(1) Bkz. Bölüm
(2) Not:Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite, yetişkinlerle
karşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.
(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 pg/L erkekler; > 26 gg/Lkadınlar. Hastaların %1 ’den daha azında prolaktin düzeyi > gg/L’ye yükseldir.
(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut ( hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgineşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.
Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:
Åizofreni hastası adolesanlarda ( yaÅŸ arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı kg iken plasebo grubunda kg’dıfunduszeue.infoin ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’sivücut ağırlıklarının % 7’sine eÅŸit veya daha fazla kilo almıştır.
Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda ( yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı kg iken plasebo grubunda kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (/) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra,vücut ağırlığındaki ortalama yükselme kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının%7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsüolarak, VKİ’de başlangıca göre en az standart sapma artışı kullanılmıştır; Ketiapinkullanan hastaların % ’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.
Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:
Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşükolması ve hiçbir tedavi grubunda %funduszeue.info aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda( yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin içinekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % iken plasebo için %’tür. Bipolarmani olan çocuklar ve adolesan hastalarda ( yaş arası) yapılan kısa süreli plasebokontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların topluinsidansı % iken, plasebo için %’dir.
Åüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (funduszeue.info;e- posta: [email protected]; tel: O 00 08; faks: 0 35 99).
Ketiapin mg ( mg ketiapin fumarat olarak)
Laktoz monohidrat mg
Sodyum nişasta glikolat mg
Yardımcı maddeler için ’e bakınız.
Film tablet
Sarı renkli, yuvarlak, film kaplı tabletler.
CEDRİNA şizofreni tedavisinde (erişkinler ve yaş arası ergenler),
Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve yaş arası çocuklar, ergenler),
Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde,
Bipolar bozukluktaki manik veya depresif atakları ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekürrenslerin önlenmesinde,
Majör depresif atak tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.
Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedaviye, sadece diagnostik bir değerlendirme yapıldıktan ve tıbbi tedavi ile ilişkilendirilmiş riskler dikkatlice düşünüldükten sonra başlanılması tavsiye edilir. Pediyatrik şizofreni ve bipolar bozukluk için tıbbi tedavi, psikolojik, eğitimsel ve sosyal müdahaleleri içeren bütün bir tedavi programının bir parçası olarak endikedir.
Pozoloji:
CEDRİNA, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinlerde:
Şizofreni tedavisinde: CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır.
Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün mg, 3.gün mg ve 4. gün mg’dır.
4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırları olan günde mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde mg arasında değişebilir.
Adolesanlarda ( yaş) kullanımı
CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün mg, 3. gün mg ve 4. gün mg ve 5. gün mg’dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastamn toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde mg’ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem mg ve hem de mg’da gösterilmiş olmakla birlikte, mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir.
Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde: CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün mg, 2. gün mg, 3. gün mg ve 4. gün mg’dır. Dozun 6. gün mg’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar mg’ı aşmamalıdır.
Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük mg ile mg arasındadır.
Çocuklarda ve adolesanlarda ( yaş) kullanımı (mono terapi)
CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Bununla birlikte, gerektiğinde klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak günde üç kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün mg, 3. gün mg ve 4. gün mg ve 5. gün mg’dır.
5. günden sonra, klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, önerilen doz aralığı olan günde mg arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Dozaj ayarlamaları, artışlar günde mg’ı geçmeyecek şekilde olmalıdır. Ketiapin ile etkinlik hem mg ve hem de mg’da gösterilmiş olmakla birlikte, mg grubunda ilave bir yarar gözlenmemiştir.
Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: CEDRİNA günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün mg, 3.gün mg ve 4. gün mg’dır. Daha yüksek günlük doz ( mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.
Klinik çalışmalarda, mg ketiapin kullanan grupta, mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebileceğini göstermektedir.
Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut
tedavisinde, CEDRİNA’ya cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda CEDRİNA uygulanmasına devam edilmelidir. CEDRİNA dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.
Majör depresif bozukluğun tedavisinde: CEDRİNA günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila mg’lık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.
Uygulama şekli:
Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde mg artırılarak etkili doz bulunur.
Pediyatrik popülasyon:
Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adolesanlar):
CEDRİNA 13 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CEDRİNA günde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), mg (2. gün), mg (3. gün), mg (4. gün) ve mg (5. günedir. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde ila mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde mg’dan fazla olmamalıdır.
13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda CEDRİNA’nın etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adolesanlar için):
CEDRİNA 10 ila 17 yaş arası adolesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak CEDRİNA günde 3 kez uygulanabilir.
Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg ( 1. gün), mg (2. gün), mg (3. gün), mg (4. gün) ve mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde ila mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde mg’dan fazla olmamalıdır.
10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda CEDRİNA’nın etkinliği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
Diğer antipsikotikler gibi CEDRİNA da yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.
CEDRİNA, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.
CEDRİNA, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.
CEDRİNA’nın HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin. klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm ).
Ketiapin demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.
Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki ((n=); ortalama yaş, aralık yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % iken plasebo grubunda % olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.
Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarının artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir._
İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:
Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.
Bipolar bozuklukta majör depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir, (sırasıyla % ve %0)
Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.
Somnolans:
Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir. (Bkz. Bölüm ) Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastaları, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.
Kardiyovasküler hastalıklar:
Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabileceğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiovasküler hastalığı olanlarda (MI. iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.
Konvülsiyonlar:
Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm ).
Ekstrapiramidal Semptomlar:
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakları olan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artışı ile ilişkilendirilmiştir.
Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için Bkz. Bölüm ).
Tardif diskinezi:
Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm )
Nöroleptik Malign Sendrom:
Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm ). Hipertermi. mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi Nötropeni:
Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0 x 109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5 x 109/L’yi aşana kadar) (Bkz.Bölüm ).
Venöz tromboembolizm:
Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.
Hiperglisemi:
Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri bulunan hastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm )
Hipotiroidizm:
Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % ’ine (4/) karşı, plasebo verilen %0 (0/) hastada serbest tiroksin azalması ve % (21/) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen % (3/) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.
Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20’lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık % ’ü (12/) monoterapi çalışmaları sırasında TSH’de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.
Disfaji:
Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir. Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
Lipid düzeylerinde yükselmeler:
Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.
Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.
Metabolik Risk:
Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uygunlu olarak tedavi edilmelidir. (Bkz. Bölüm ).
Pankreatit:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm Lipidler), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.
Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:
Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.
Şizofreni çalışmalarında haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.
Katarakt:
Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.
Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.
QT Uzaması:
Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm ) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm )
Yoksunluk semptomları:
Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz. Bölüm )
Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:
Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.
Demansı olan hasta popülasyonlarmda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovaskiler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarmda göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=; ortalama yaş 83, yaş aralığı ) ketiapin kullanılarak yapılan, haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % , plasebo verilen hastalarda % olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.
Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):
kısmına bakınız).
Kilo artışı:
Ketiapin kullanan hastalarda kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.
CEDRİNA laktoz içerir. Galaktoz intoleransı ile ilgili nadir kalıtımsal problem yaşayan hastalarda, lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonunda
kullanılmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Ketiapin öncelikle Merkezi Sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine Merkezi Sinir Sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Sitokrom P (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin kat artmasıyla sonuçlanmıştır.
Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.
Azol sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, protease inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayrı değerlendirilmelidir.
Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13’e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkinliği azalabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% ) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm ).
Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.
Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.
Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.
Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (Bkz. bölüm ve ). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.
Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değiştirilmemiştir.
Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.
Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.
Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografık teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.
Gebelik dönemi
Ketiapinin gebe kadınlardaki etkinlik ve güvenilirliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm ). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm ). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur; ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu. hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.
Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine eşlik edebilir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/ ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1, ila < 1/); seyrek (>1/10, ila < 1/1,), çok seyrek (<1/10,), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Hemoglobinde azalma
Yaygın: Lökopeni ’ , nötrofil sayısında azalma, eozinofılde artış Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma14
97
Seyrek: Agranülositoz Bilinmiyor: Nötropeni1
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6
Endokrin hastalıkları
Yaygın:Hiperprolaktinemi16, total T4’de azalma23, serbest T,fde azalma23, total T3’te azalma23, TSH’da artış23
Yaygın olmayan: Serbest Ta’de azalma , hipotiroidism Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:Serum trigliserid düzeylerinde artış11’31, total kolesterol (genellikle LDL
q 91
kolesterol) düzeylerinde artış ’ , HDL kolesterol düzeyinde azalma ’ , kilo artışı ’
Yaygın: iştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu ’
Yaygın olmayan: Hiponatremf °, Diabetes Mellitus1,5’6 Seyrek: Metabolik senronr’0
Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın:Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar1 Seyrek:Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme bozuklukları gibi diğer ilişkili olaylar
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş dönmesi4 17somnolans, baş aşrısı
Yaygın: Senkop, ekstrapiramidal semptomlar1’22, disartri
Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi1,6
Göz hastalıkları
Yaygın: Bulanık görme
Kardiyak hastalıkları
Yaygın: Taşikardi4, çarpıntı24
i n iq ’ T
Yaygın olmayan: QT uzaması ’ ’ , bradikardi
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Venöz tromboembolizm1
Solunum sistemi hastalıkları
Yaygın: Rinit, dispne24
Gastointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma26 Yaygın olmayan: Disfaji8 Seyrek: Pankreatit1
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın:Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme3, Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi’’
Seyrek: Sarılık6, hepatit
Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları
Çok seyrek: Anjiyoödem6, Stevens-Johnson sendromu6 Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
Kas-iskelet hastalıkları
Çok seyrek: Rabdomiyoliz
Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar
Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu’2
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk
Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları1 10 Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş Seyrek: Nöroleptik malign semptom1, hipotermi
Laboratuvar bulguları
Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış13
(1) Bkz. Bölüm
(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.
(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN’ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.
(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. Bölüm ).
(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bildirilmiştir.
(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salimli tablet) formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.
(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > mg/dL (> mmol/L) veya tokluk kan şekerinin > mg/dL (> mmol/L) ölçülmesi.
(8) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.
(9) Başlangıca göre %7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.
(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.
(11) Trigliseridin en az bir defa > mg/dL (> mmol/L) olarak ölçülmesi.
(12) Kolesterolün en az bir defa > mg/dL (> mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL kolesterolünde > 30 mg/dL (> mmol/L)’lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması > mg/dL (> mmol/L).
(13) Aşağıdaki metine bakınız.
(14) Plateletlerin en az bir defa < x 109/L olarak ölçülmesi.
(15) Kan kreatinin fosfokinazm klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.
(16) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 ug/L (> pmol/L) erkekler; >30ug/L (> pmol/L) kadınlar.
(17) Düşüşlere neden olabilir.
(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL ( mmol/L) erkeklerde; < 50 mg/dL ( mmol/L) kadınlarda.
(19) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla < milisaniyeden > milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.
(20) En az bir defa > mmol/L’den < mmol/L’ye geçiş.
(21) Uzun salimli tablet ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm ve ).
(22) Bkz. Bölüm
(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11’inde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL ( mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL ( mmoi/L)’ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş g/dL’dir.
(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.
(25) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda < x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.
(26) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.
(27) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > x !09/L’den < x 109/L’ye geçiş.
(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda >1x10° hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBCTerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3 x I09 hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.
(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağrılık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir, (bkz. Bölüm ).
(32) Bkz Bölüm
(33) Tedavinin başlangıcından veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyona ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.
Ekstrapiramidal semptomlar:
Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için % ve plasebo için %; bipolar mani: ketiapin için % ve plasebo için %). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % plasebo için % bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ektrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.
Tiroid hormon düzeyleri:
Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % , plasebo için% ; serbest T4: ketiapin için % , plasebo için %; total T3: ketiapin için % , plasebo için % ve serbest T3: ketiapin için % , plasebo için % TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % , plasebo için % idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % , plasebo için % idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBGrnin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.
Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/ ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1, ila < 1/); seyrek (>1/10, ila < 1/1,), çok seyrek (<1/10,), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah artışı
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: İritabilite2
Laboratuvar bulguları
Yaygın: Prolaktin sevi yerlerinde artışÇ kan basıncında artış
(1) Bkz. Bölüm
(2) Not: Görülme sıklığı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabilite, yetişkinlerle
karşılaştırıldığında çocuk ve adolesanlarda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.
(3) Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda > 20 pg/L erkekler; > 26 gg/L kadınlar. Hastaların %1 ’den daha azında prolaktin düzeyi > gg/L’ye yükseldir.
(4) Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut ( hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Enstitüsünden uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için > 20 mmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.
Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:
Şizofreni hastası adolesanlarda ( yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı kg iken plasebo grubunda kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21 ’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda ( yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı kg iken plasebo grubunda kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.
Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (/) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının %7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az standart sapma artışı kullanılmıştır; Ketiapin kullanan hastaların % ’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.
Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:
Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda %funduszeue.info aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adolesanlarda ( yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % iken plasebo için %’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adolesan hastalarda ( yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların toplu insidansı % iken, plasebo için %’dir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (funduszeue.info; e- posta: [email protected]; tel: O 00 08; faks: 0 35 99).
Klinik çalışmalarda gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapin’in tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT uzaması çok ender bildirilmiştir.
Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir, (bkz. Bölüm Kardiyovasküler). Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.
Doz aşımının tedavisi:
Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınmadan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.
Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırdığından epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.
Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04
Etki mekanizması:
Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affmitesi, dopamin Dİ ve D2 reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affmitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5T1T1A reseptör affmitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affmitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.
Farmakodinamik Etki:
Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.
Klinik Etkililik:
Şizofreni:
Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.
Bipolar Mani:
Klinik çalışmalarda bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında ila mg/gün arasında dozlarda uygulanan uzatılmış salimli ketiapin monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir. Uzatılmış salimli ketiapinin etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.
Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i ila mg/gün doz aralığında yer almıştır.
Bipolar Depresyon:
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada, mg/gün dozundaki uzatılmış salimli ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş. MADRS total skorunun azaltılmasında uzatılmış salimli ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Uzatılmış salimli ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1. Hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.
Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada ve mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.
Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında uzatılmış salimli ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün’de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde veya mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında mg doz grubu ile. MADRS maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.
Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski mg doz ile %41 oranında ve mg doz ile %55 oranında azalmıştır.
Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:
Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde ila mg; ortalama günlük doz mg) ile tedaviye devam etmiş veya haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.
Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM- IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde ila mg; ortalama günlük doz mg) ile tedaviye devam etmiş veya haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur.
Klinik Güvenlilik:
İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:
Bütün endikasyonlarda ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/), hem de plasebo için (37/) %’dir.
Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, yaş arası hastalarda ketiapin için % (3/) ve plasebo için % (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için % (13/) ve plasebo için % (5/) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % (2/) ve plasebo için % (1/75) olarak bulunmuştur.
Bipolar mani tamlı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşları 25 ve daha büyük hastalarda hem ketiapin için (6/) hem de plasebo için (6/) % ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % (2/) ve plasebo için %0 (0/90) olarak bulunmuştur. (Bkz. Bölüm ).
Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, yaş arası hastalarda ketiapin için % (7/) plasebo için %0 (0/), yaşları 25 ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/) hem de plasebo için (11/) % bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresyonlu hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.
Başlangıç nötrofıl sayımları > xl09/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <xl09/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda % iken plasebo uygulananlarda % olmuştur. ><xl09/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (%). Başlangıç nötrofıl sayımları >xl09/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <xl09/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı % iken aynı oran <x/L değeri için % olmuştur.
Katarakt/ lens bulanıklıkları
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):
Bipolar Mani:
Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapinin mg/gün (n=95), ketiapinin mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen veya mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında mg/gün ve mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. mg doz ile karşılaştırıldığında mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.
Şizofreni:
Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin mg/gün (n=73), ketiapin mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen veya mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.
Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında mg/gün ve mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. mg doz ile karşılaştırıldığında mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.
Genel özellikler
Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin, yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.
Emilim:
Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Uzatılmış salimli ketiapin tablet uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tmaks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35’i kadardır.
Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan uzatılmış salimli ketiapin tablet ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (Cmax) %13 düşük bulunmuştur. Uzatılmış salimli ketiapin tablet, ketiapin çabuk salimli tabletle karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.
Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, uzatılmış salimli ketiapin tabletlerin Cmax ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.
Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmax ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Uzatılmış salimli ketiapin tabletin günde bir defa aç kamına alınması önerilmektedir.
Dağılım:
Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg‘dır.
Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.
Biyotransformasyon:
Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5’inden daha azdır.
Ketiapinin sitokrom P aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.
Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.
Eliminasvon:
Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin %5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.
Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Günde bir defa uygulanan mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.
Yaslılar (>65 yas):
Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi, yaşları yaş arasındaki yetişkinlere göre yaklaşık % 30 ile 50 arasında azalmıştır.
Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yas arası):
Kararlı durumda, ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız).
Böbrek yetmezliği:
Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/m2) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.
Karaciğer yetmezliği:
Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz bölüm ). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.
Akut toksisite çalışmaları:
Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde mg/kg oral ya da mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.
Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur. Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.
Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.
Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.
Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.
Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.
e bakınız).
Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:
Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.
Günde mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde ve mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.
Üreme çalışmaları:
Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.
Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.
Mutajen etki çalışmaları:
Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.
Laktoz monohidrat Mikrokristal selüloz Dibazik kalsiyum fosfat dihidrat Sodyum nişasta glikolat Polivinil Prolidon K Magnezyum stearat Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (El71)
PEG Triasetin
Sarı demiroksit (E )
Ponceau 4R Lake (E )
FD&C Blue #2/Indigo Karmin Alüminyum (E )
Bilinmiyor.
24 ay
25 C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
30 ve 60 film tablet içeren opak PVC/ Al folyo blister ve karton kutu ambalaj
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.
çamaşır makinesi ses çıkarması topuz modelleri kapalı huawei hoparlör cızırtı hususi otomobil fiat doblo kurbağalıdere parkı ecele sitem melih gokcek jelibon 9 sınıf 2 dönem 2 yazılı almanca 150 rakı fiyatı 2020 parkour 2d en iyi uçlu kalem markası hangisi doğduğun gün ayın görüntüsü hey ram vasundhara das istanbul anadolu 20 icra dairesi iletişim silifke anamur otobüs grinin 50 tonu türkçe altyazılı bir peri masalı 6. bölüm izle sarayönü imsakiye hamile birinin ruyada bebek emzirdigini gormek eşkiya dünyaya hükümdar olmaz 29 bölüm atv emirgan sahili bordo bereli vs sat akbulut inşaat pendik satılık daire atlas park avm mağazalar bursa erenler hava durumu galleria avm kuaför bandırma edirne arası kaç km prof dr ali akyüz kimdir venom zehirli öfke türkçe dublaj izle 2018 indir a101 cafex kahve beyazlatıcı rize 3 asliye hukuk mahkemesi münazara hakkında bilgi 120 milyon doz diyanet mahrem açıklaması honda cr v modifiye aksesuarları ören örtur evleri iyi akşamlar elle abiye ayakkabı ekmek paparası nasıl yapılır tekirdağ çerkezköy 3 zırhlı tugay dört elle sarılmak anlamı sarayhan çiftehan otel bolu ocakbaşı iletişim kumaş ne ile yapışır başak kar maydonoz destesiyem mp3 indir eklips 3 in 1 fırça seti prof cüneyt özek istanbul kütahya yol güzergahı aski memnu soundtrack selçuk psikoloji taban puanları senfonilerle ilahiler adana mut otobüs gülben ergen hürrem rüyada sakız görmek diyanet pupui petek dinçöz mat ruj tenvin harfleri istanbul kocaeli haritası kolay starbucks kurabiyesi 10 sınıf polinom test pdf arçelik tezgah üstü su arıtma cihazı fiyatları şafi mezhebi cuma namazı nasıl kılınır ruhsal bozukluk için dua pvc iç kapı fiyatları işcep kartsız para çekme vga scart çevirici duyarsızlık sözleri samsung whatsapp konuşarak yazma palio şanzıman arızası