Domino Taşı N11
H2N N + H,N R -► K.^^R2
NCG 2 41-60% N, У
1- s i-s
H2NANNH2 + HCI N-,/
2. NaOAc H2N^-n^NH2
H2N 1. RCOCHjBr, EtOH , _ 2 _
U-g 2. NaOAc__18aR - PI.« -H
N-N
H2N-^n^nh2
18 (40%)
50-60%
19b: R1 = 4-CIC6H4, R2 = H 19c: R1 = Me, R2 = H 19d. R1 = Me, R2 = COOEt
Глава 3. Особенности строения С-амино-1,2,4-триазолов и реакционная способность по отношению к электрофильным реагентам
3.1 Строение и таутомерия З-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов
Согласно спектрам ЯМР 'Н и 13С, 5-амино-3-Я-1,2,4-триазолы (R = Alk, Ar, Ру, (CH2)„COOAlk, (CH2)„CONR'R2, п = 0-2) в растворах ДМСО находятся преимущественно в
таутомерных формах А и В, причем доминирует j/~ \ T^V таутомер А. Эти данные хорошо согласуются с ли-
R N nh2 r n Nh2 тературными (например, работы A.B. Долженко и
А В соавторов). В литературе также высказывалось
V J* мнение о том, что величина константы таутомер-
N-N ного равновесия К? = [А]/[В] существенно зависит
от характера электронного влияния заместителя R. н 2 Однако анализ спектров ЯМР не выявил четкую
с связь между величиной константы Кт и электрон-
ными свойствами заместителя R. Например, в амидах и эфирах 5-амино-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты электронный характер заместителя изменяется незначительно, однако А?т варьируется в широких пределах — от 2.7 до >20. Квантовохимические расчеты показали, что положение таутомерного равновесия должно сильно зависеть от полярности среды. Для исследованных молекул, согласно расчетам, в газовой фазе преобладающим является таутомер В, тогда как в водном растворе (РСМ модель) - таутомер А (табл. 3.1). На примере 5-амино-З-метоксикарбонил-1,2,4-триазола (R = СООМе) видно, что один и тот же заместитель при смене окружения может максимально стабилизировать как таутомер А, так и таутомер В. По нашему мнению, одним из наиболее важных факторов является влияние заместителя на изменение полярности таутомеров. В газовой фазе или неполярных растворителях должен в большей степени стабилизироваться менее полярный таутомер. Из данных таблицы 3.1 видно, что таутомер В для всех рассматриваемых соединений имеет меньший дипольный момент, чем таутомер А. Поэтому в вакууме преобладает таутомер В, а в воде - более полярный таутомер А. Сравнительно низкая термодинамическая стабильность таутомера С обсуждалась в ряде работ и объясняется взаимным отталкиванием копланарных неподеленных пар электронов на соседних атомах азота (Anders Е. et alJ/Liebigs Ann./Recueil, 1997, P. 745-752).
^ и /у Следующими по силе влияния на равнове-
g hn-Ч сие А—В, с нашей точки зрения, являются '-N ' эффекты гс-сопряжения, стерические факторы, ö аттрактивные и репульсивные электронные звд взаимодействия. Например, аномально высокое содержание таутомера В в растворах триазола Зк (АТт = 1.66 в ДМСО при 27 °С), по-видимому, связано с уменьшением репульсивных взаимодействий неподеленных пар электронов атома N пиридинового цикла и «пиридиновых» атомов N триазольного цикла при переходе от таутомера А к таутомеру В, что согласуется с данными расчетов.
Табл. 3.1 - Относительная энергия Гиббса (ДО298), дипольный момент (ц) и равновесное содержание (х) таутомеров 3-К-5-амино-1,2,4-триазолов в вакууме и в водном растворе при _ температуре 298 К (ВЗЬУР б-311 ++д(2<1,2р))._
Заместитель R Таутомер Вакуум Водный раствор**
ДО298, ккал/моль м х,% AG298, ккал/моль /». Д х,%
Н А* 0.80 3.65 20.61 0.00 5.58 73.35
В* 0.00 2.00 79.39 0.60 2.96 26.65
С* 7.80 0.00 — — —
Me А 1.33 3.13 9.53 0.00 5.03 61.47
В 0.00 2.37 90.47 0.28 3.29 38.20
С 8.42 5.46 0.00 3.10 8.86 0.33
СООМе А 3.65 4.57 0.22 0.00 7.24 96.81
В 0.00 1.38 99.78 2.19 1.51 2.38
С 6.03 3.71 0.00 2.83 6.31 0.81
Ph А 0.75 3.62 22.10 0.00 5.30 87.58
В 0.00 2.10 77.90 1.16 3.33 12.26
С 8.29 5.00 0.00 3.74 8.67 0.16
Пиридин-2-ил А 6.14 3.54 0.00 0.11 5.09 44.32
В 0.00 2.78 100 0.00 3.97 53.72
С 6.64 4.07 0.00 1.96 6.65 1.97
*По данным М. Pagacz-Kostrzewa et al. Chem. Phys. Lett. 2009. V. 473. P. 238-246. ** IEF PCM.
Экспериментальное исследование таутомерии соединений 3f и Зр показало, что для этих соединений характерны таутомерные формы А, В и D:
hn-n 9 n-nh 9 9
А В О
В растворах ДМСО оба соединения существуют в виде смеси таутомеров А и В (при 27 °С AT? = [А]/[В] ~ 3.3 для соединения 3f и ~ 3.2 для Зр). В воде соединение 3f находится преимущественно в цвиттерионной форме D (расчет по формуле Эберта R = [цвиттери-он]/[нейтральная молекула] = antilog(pA"ai ЭфКр - рАГд> miITrcplI0„) дает величину 11.6). В водных растворах соединения Зр в сравнимых концентрациях присутствует как цвитгерионная форма D, так и неионизированная форма (R = 3.47). Кристаллогидрат соединения 3f, по данным РСА (рис. 3.1.1), представляет собой цвиттерионный таутомер D. Согласно РСА кристаллоссшьвата соединения Зр с ДМФА (рис. 3.1.1) протон карбоксигруппы разупоря-дочен между 01 и N4 (факторы заселенности позиций составляют 0.72 и 0.28, соответственно), т. е. в кристалле содержится 72 % нейтральных и 28 % цвитгерионных молекул соединения Зр.
Рис. 3.1.1 - Строение молекул гидрата соединения ЗГ (а) и сольвата соединения Зр с ДМФА 1:1 (молекула ДМФА не показана) (Ь) по данным РСА
Анализ вели-
152.8 М.Д. ,Н 154.8 н чин р^ (в ВОде) И
V-JViiNH2-7.8M.n. ^ Ih^. спектров ЯМР гид-
I
н
рохлоридов 3-
5k(D) N" 5Г,0) Н SKA) пиридилзамещен-
рк, = з.82±0.04 Рка - 4.05±0.04 ных аминотриазо-
лов 5k-m (в ДМСО-
N=N /152'1 м д- N_N' ,157.в м.д. D6), а также сравне-
Y^T^n^-^ma /Ty<NXjH2-6.5М.Д. ние с рКа и спек-
н hn®^ 14 трами гидрохлорида
5h (D) 5m (А) 5-амино-З-фенил-
pKa = 3.80±0.03 pKa = 4.68±0.05 1,2,4-триазола (Sh)
показывают, что соединения Sk и 51 в воде и ДМСО находятся преимущественно в тауто-мерной форме D, тогда как соединение 5т - в форме А. В кристаллах, по данным РСА, гидрохлориды 51,m находятся в таутомерной форме А. Примечательно, что сульфат 3-(пиридин-2-ил)-замещенного триазола содержит таутомер D, тогда как перхлорат - тауто-мер А, что говорит о сильном влиянии кристаллической упаковки на структуру солей соединения Зк в кристаллах.
Также в диссертации спектральными методами и РСА установлено, что при прото-нировании 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов протон присоединяется к атому N4 триазольного цикла.
3.2 Квантовохимический прогноз реакционной способности С-амино-1,2,4-триазолов по отношению к электрофильным реагентам
Для оценки влияния положения заместителя на реакционную способность изомерных AT и предсказания направленности реакций нами совместно с группой профессора О.В. Шишкина выполнен расчет статических индексов реакционной способности (ИРС) модельных соединений 20-23. Расчет проводился после оптимизации геометрии молекул методом MP2/aug-cc-pVDZ в вакууме и водном растворе (IEF РСМ). Выбор диамина 23 в качестве объекта исследования обусловлен тем, что это соединение, сочетая в одной молекуле структурные фрагменты изомеров 21 и 22, может служить удобной моделью для сравнительной оценки нуклеофильности аминогрупп в 1-замещенных 3-амино- и 5-амино-1,2,4-триазолах. Расчет в рамках AIM теории топологических параметров связей C3-NH2 и
C5-NH2 показывает, что в моле-
1,1/ 21/ 2 У кулах 21 и 22 они очень близки
™ n-n n-n n—n
НМД4)! М* У5 соответствующим параметрам
2 n n nh2 h2n-^ h2n^^nh2 аналогичных связей в соедине-
20 21 22 23
Как видно из данных глобальных ИРС (табл. 3.2.1), соединения 22 и 23 являются более сильными нуклеофилами, чем 20 и 21. Изменение среды принципиально не сказывается на соотношении ИРС (значения ИРС в вакууме приведены в диссертации).
В таблице 3.2.2 представлены некоторые локальные ИРС соединения 23. Заряды на атомах (<?ам) рассчитаны в рамках теории «Атомы в молекулах». Локальные мягкости (st~), вычислены с использованием функций Фукуи, полученных на основе заселенностей натуральных <убиталей. Парциальные плотности ВЗМО (/J) на атомах рассчитаны по формуле U = 2£(с;) взмо, где с, - коэффициенты разложения ВЗМО на атоме i по базису АО.
Локальные ИРС соединения 23 предсказывают высокую реакционную способность N2 и группы З-NHj по отношению к мягким электрофилам. Нуклеофильность группы 3-NH2 должна быть намного выше, чем 5-NH2. Распространяя модель 23 на триазолы 21 и 22, можно полагать, что реакции с участием аминогруппы должны существенно легче идти для 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазолов, чем 5-амино-1,2,4-триазолов.
Табл. 3.2.1 - Энергии высшей занятой (ёвзмо) и низшей вакантной (еНвмо) молекулярных орбиталей, адиабатический потенциал ионизации (1Р), жесткость (г ; R = 3-пиридил (80%) 5m: R = 4-пиридил (74%)
В результате оптимизации для получения гидрохлоридов 3-алкилзамещенных 5-амино-1,2,4-триазолов из кислот С2-С4 стадию синтеза гидрохлоридов гуанилгидразидов предложено проводить при температуре кипения реакционной смеси и мольном соотношении 1Ь:НС1:ЯСООН = 1:1.1:3 в течение 1 ч для линейных кислот С2-С4 и 6 ч для изобу-
тановой кислоты. При этом стадию циклизации целесообразно осуществлять после отгонки воды и избытка карбоновой кислоты при температуре 180-190 °С в течение 2 ч. Выход гидрохлоридов 5Ь-е после очистки составляет 59-70%. Для получения свободных триазо-лов ЗЬ-е стадию циклизации гуанилгидразидов предложено вести в водно-щелочном растворе после отгонки избытка карбоновой кислоты при кипячении в течение 5 мин. Выход триазолов ЗЪ-е после очистки составляет 47-70%.
В реакциях с высококипящими алифатическими кислотами, а также пиридинкарбоно-выми кислотами, для смещения равновесия на стадии ацилирования аминогуанидина вместо избытка карбоновой кислоты предпочтительно отгонять воду из реакционной смеси. В результате оптимизации установлено, что синтез соединений 5к-т и Зк-т целесообразно проводить при мольном соотношении 1Ь:НС1:11СООН = 1:1.3:1, а синтез соединений Зп,о при мольном соотношении 1Ь:НС1:ЯСООН = 1:1.1:1. На стадиях образования и циклизации гидрохлоридов гуанилгидразидов 4к-т целесообразно поддерживать температуру 180-190 °С.
Получать таким способом 3-арил-5-амино-1,2,4-триазолы не удается, поскольку бензойные кислоты легко возгоняются. Поэтому синтез целесообразно проводить в закрытом реакторе под давлением. Наилучшие результаты получены в условиях микроволнового нагрева при 220 °С (давление ~20ат) и мольном соотношении 1Ь:НС1:Р11СООН = 1.0:1.5:1.0.
МН2 хН2СО-
н2гА'ж*
1Ь
на
-н2о, -со2
е
ж2 а 2 н
1а
1. РЬСООН, 220°С (~20ат), 2ч
2. МаОН_
80-85%
X <
/>-мн2
Преимущества разработанных способов по сравнению с ранее известными заключаются в доступности исходных веществ и их сравнительно низкой стоимости, а также высоких выходах целевых продуктов.
2.7.2 Совместный синтез 5-амино-1,2,4-триазол-3-илуксусной кислоты (30 и бис-5-амиио-1,2,4-триазол-3-илмстана (ЗД
Соединение ЗГ является ценным реагентом для синтеза биологически активных веществ. В литературе описаны методики синтеза кислоты ЗГ реакцией между гидрокарбонатом аминогуанидина (1Ь) и малоновой кислотой с последующей циклизацией образовавшихся гуанилгидразидов под действием щелочи. Однако при воспроизведении описанных в литературе методик выход целевого продукта не превышал 15%. Анализ реакционной смеси показал, что это связано с низкой скоростью стадии образования гуанилгидразида малоновой кислоты (7) из-за недостаточной кислотности раствора малоната аминогуанидина (рН ~ 3.9). Поэтому нами разработан новый способ получения соединения ЗГ совместно с соединением Зд, основанный на кислотно-катализируемой реакции по схеме:
1Ь + на —► 1а + н2о + со2
в ж2 н
1а
Гдн
С! О о
йн
нпГ
гуч^*
о о "с\ 49
N N
-ЫН
Зд
Особенность разработанного способа заключается в проведении стадии синтеза гуанилгидразидов 4{ и 4g в концентрированном водном растворе реагентов, который образу-
ется при смешении гидрокарбоната 1Ь, 36%-ной соляной кислоты и малоновой кислоты (7) в мольном соотношении 1:1.15:1 при температуре 70 °С в течение 60-70 мин. Найденные в результате оптимизации условия обеспечивают достаточно высокую скорость реакции и удовлетворительную селективность по За (60-63%). Выход 4f и 4g по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) составляет 58-60% и 35-37%, соответственно, а степень превращения 1а - 94-95%. Последующая обработка реакционной смеси щелочью приводит к количественному превращению 4Г и 4g в триазолы ЗГ и Зg. На стадии выделения большое значение оказывает кислотность раствора, поскольку соединение ЗГ является амфотерным. С учетом полученных данных о кислотно-основных свойствах и растворимости (представлены в диссертации) разработана методика разделения и очистки соединений ЗГ и Зg с выходом 44-51% и 26-29%, соответственно.
2.7.3 Селективный синтез 3-(5-амино-Ш-1,2,4-триазол-3-ил)пропановой кислоты (Зр) и ее амидов
Зр
Синтез соединения Зр с помощью кислотно-катализируемой реакции аминогуаниди-на с янтарной кислотой оказался неэффективен. Вследствие близкой растворимости (данные представлены в диссертации), разделение соединений Зр и побочного продукта Зг сопровождалось большими потерями, выход Зр после очистки составил всего 27-32%, Зг - 811%. Поэтому нами разработан новый селективный метод синтеза соединения Зр, основанный на реакции гидрохлорида аминогуанидина (1а) с янтарным ангидридом (9). о
© ын2 н
1а
Оч
н2м-Ч'гЧ
о
100-120 °С
С1 о
он
4р
Н20, №НСОэ
20 "С 57%
№НСОэ 85%
12
11
150-170 °С/ 0=^ *87%
А©.й.
Н2И N
в
ч в4
С!
О Юр
Сплавление соединений 1а и 9 при 115-120 °С приводит к селективному образованию соединения 4р, которое при нагревании до 150-170 °С легко циклизуется в гидрохлорид 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина 11. Обработкой 11 раствором №НСОз с выходом ~ 80% синтезирован гуанидин 12. Аналогично из соединения 4р получено свободное основание Юр. Как соединения 4р и Юр, так и 11 и 12 при непродолжительном нагревании в водно-щелочном растворе с количественным выходом превращаются в триазол Зр. Превращение Юр и 12 в триазол Зр происходит также и при нагревании в воде в отсутствии щелочи, но с низкой скоростью.
Рециклизация 12 —* Зр представляет собой новую перегруппировку в ряду пирроли-динов. Эта перегруппировка протекает по АКЯОЯС механизму:
h2N~^ y nh2 о
Га H
0
о он
u m n-n H2N^ yj
nh2 i
nh2 О OH
h20 -OH-
NH2h
h2nan'n'
о Юр
Зр
'Ol @ en
Рис. 2.7.2 - Строение молекулы соединения 11 по данным РСА
>-nh2
Промежуточное соединение Юр выделено с выходом 68% в результате кипячения 12 в воде в течение 1 ч, что подтверждает предлагаемый механизм. Строение полученных веществ доказано спектральными методами (ЯМР 'Н и 13С, масс-спектры), элементным анализом, а также РСА соединения 11 (рис. 2.7.2) и Зр (раздел 3.1).
В соответствии с топологической классификацией Бабаева-Зефирова (рис. 2.7.3), обнаруженная перегруппировка относится к сравнительно редкому (а)(с1)-классу простых перегруппировок гетероциклов и имеет код 552-(а)(<1). Большинство остальных перегруппировок пяти-членных гетероциклов, протекающих с участием боковой цепи из трех атомов, имеют код 552-(а)(а), т.е. разрыв старой и образование новой связи происходят при одном общем атоме, а не двух, как в наблюдаемой перегруппировке.
В результате оптимизации найдено, что первую стадию синтеза предпочтительно проводить при температуре 150-160 °С и мольном соотношении 1а:9 = 1:1.2+1.3 в течение 8-10 мин. В результате последующей рециклизации соединения 11 (без выделения) в водной щелочи и подкисления образовавшегося раствора до рН 4-5 выход триазола Зр составляет 85-90%.
Нами также разработан новый метод синтеза амидов кислоты Зр, основанный на нуклеофильной рециклизации соединений 12 и 11 под действием первичных и вторичных алифатических аминов в ДМФА при температуре 130-140 °С. Амиды 13 (13 примеров) получены с выходами 70-92%.
552-(a)(d)
Рис. 2.7.3 - Граф перераспределения связей (С]2) и код наблюдаемой перегруппировки по классификации Бабаева-Зефирова (J. Ат. Chem. Soc. 1993, V. 115, P. 2416)
n-n .... -y-NHj
О H2N 12
hn
дмфа
•R2 130°
nh2
A
j nh2
H j-N
-H20
n 13
/>-nh2
Разработанный метод синтеза амидов 13 отличается высокой селективностью, не требует активации карбоксигруппы (которая в таких соединениях затруднительна из-за высокой склонности к самоацилированию) и применения защитных групп.
2.7.4 Синтез эфиров и амидов на основе 5-амино-Ш-1,2,4-триазол-3-илалканкарбоновых кислот
Нами разработан способ получения эфиров кислот 14a-f этерификацией соответствующих кислот 3f,i,p спиртами в присутствии тионилхлорида при кипячении. По сравнению с ранее известными методиками этерификации кислот 3f,i в присутствии HCl, в предложенном способе достигается более высокий выход эфиров 14 за счет необратимости реакции, а также предотвращения гидролиза эфиров при выделении благодаря применению
ацетата натрия взамен щелочи. Способ также позволяет существенно снизить расход спиртов (в ~7 раз) и сократить продолжительность синтеза с 12 до 4 часов.
HN-N 9 1-Е0Ял+£ЮС'2 HN-N 9 RR'NH
,, „Л, Ъ Лпн 2- NaOAc 2 \\j уА- OR ДМФА, ТЭЛ
^А^ЧС™ 55-70% 85.90 ос
31 (n=0), 3f (п=1), Зр (n=2) R ~ Ме' Et 14a-f
uM и О R = Н, Alk, Ar; R' = Н, Alk;
HIM—N tip.
—► нД J^An" rr1 = <сн^
2 N k RR1 = (CH2CH2)20,
15a-h RR1 = (CH2)e
54-84%
Алифатические амиды 15a-h предложено получать нагреванием эфиров 14 с алифатическими аминами в ДМФА в присутствии триэтиламина (ТЭА) при мольном отношении эфир:амин:ТЭА = 1:2:1.2 и температуре 85-90 °С. ТЭА используется для компенсации процесса связывания амина в малоактивный комплекс с триазолом за счет водородной связи.
Для синтеза анилидов 16 нами разработан способ, основанный на последовательном взаимодействии ароматических аминов с трихлоридом фосфора в пиридине и кислотами 3i,f,p без выделения промежуточных фосфорорганических соединений.
2ArNH2 + РС13 + ЗРу 20 с ► ArN=P-NHAr 10 мин I
ArN=P-NHAr
+ ЗРу-HCI
? N-NH ио°с °
+ 2 2 ^mtv^ + нр0^
3i,f,p 46-74% 16a-g
2.8 Синтез 1-К-3,5-диамино-1,2,4-триазолов на основе Лг-цианогуанидина и производных гидразина
Основным способом получения 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) является реакция Л'-цианогуанидина (КСв) с дигидрохлоридом гидразина. Существенную проблему в этом способе представляет выделение из реакционных смесей соединения 17 вследствие высокой растворимости в воде и низкой растворимости в органических растворителях. Нами предложено получать диаминотриазол в форме нитрата 17а, который ограниченно растворим в холодной воде и легко кристаллизуется из реакционных смесей. Нитрат 17а целесообразно использовать взамен дорогостоящего соединения 17 в ряде технологических процессов.
Ж2
М2Н4 + 2НШЗ — [М2Н4Х2НМОз1 _мса . й 2 + Ш4"°3
(60%) 17а
1-Замещенные диаминотриазолы 18, 19а,Ь,<1 получены реакцией ГЧСС с тиосемикар-базидом и гидрохлоридами замещенных гидразинов при кипячении в воде. Предложен также альтернативный путь синтеза тиазолилзамещенных диаминотриазолов 19а-с реакцией соединения 18 с а-бромкетонами.
NH2 1.Hz0, 100 °C R1
ииЛ„> + .N.xHCI 2. NaOAc 1 г N-14' <
Ме, № м е
М-Ы ,0 . //®\\ 1
33» (-36%, ЯМР)
и-м ,е
N
Ме
34« (-28%, ЯМР)
кристаллизация
14—14 , А1кЭ02С1, Аг802С
nest...